将化疗与EGFR靶向药物相结合的治疗方案是一个活跃的研究领域。尽管EGFR在实体瘤中表达水平很高，但在大规模临床试验中，EGFR抑制剂与细胞毒性化疗的结合并没有特别成功。例如，在TALENT肺癌试验中，厄洛替尼被添加到吉西他滨和顺铂中，但没有改善OS。对来自TRIBUTE试验的274名患者肿瘤进行评估，其中非小细胞肺癌患者接受卡铂和紫杉醇联合或不联合厄洛替尼治疗，结果显示厄洛替尼对进展时间有益处，但没有提高生存率。最近，ABTC的BINGO试验评估了GEMOX联合和不联合西妥昔单抗，但没有观察到疗效的改善。基于表明EGFR酪氨酸激酶抑制剂导致细胞周期停滞而不是诱导细胞凋亡的临床前证据，可以合理地假设细胞毒剂（如化疗）可能会产生拮抗作用。然而，基于EGFR靶向治疗的脉冲方案联合化疗更有效的临床前观察，我们设计了当前的研究来检验以下假设：在标准化疗期间在定期时间点施用厄洛替尼将是一种协同作用ABTC患者的治疗策略。
本研究的主要目的是确定GEMOX与厄洛替尼联合给药的MTD。MTD被确定（并在剂量扩展队列中验证）为800mg/m2GEM、85mg/m2OX和150mg厄洛替尼。在开展当前研究时，我们不知道韩国正在进行的同期III期试验正在研究在ABTC患者中将厄洛替尼联合GEMOX与单独使用GEMOX进行比较。然而，尽管治疗方案略有不同（III期研究：每天100mg厄洛替尼、1000mg/m2GEM和100mg/m2OX)，两项研究之间的毒性特征相似，表明厄洛替尼联合化疗在ABTC患者中具有良好的耐受性。
众所周知，皮疹是厄洛替尼的主要副作用，也许脉冲给药可降低厄洛替尼相关皮疹的发生率。一项对2911名患有各种实体瘤的患者进行的荟萃分析观察到，75%的患者发生了与单药厄洛替尼（每天150毫克）相关的皮疹。一项II期研究调查了ABTC中每日厄洛替尼（150毫克）联合贝伐单抗（5毫克/千克；28天周期的第1天和第15天），报告称76%的患者出现厄洛替尼相关皮疹。在我们的研究中，皮疹的总发生率要低得多，为57%，只有29%接受150mg治疗的患者出现厄洛替尼相关皮疹。因此，厄洛替尼的脉冲给药（14天周期的第3-8天）可能是减少皮疹发生率的替代治疗策略。尽管从降低特定不良事件发生率的角度来看，TKI（例如厄洛替尼）的间隔给药很有吸引力，但不应忽视停止TKI后出现“疾病突发”现象的可能性。一项针对非小细胞肺癌的回顾性研究调查了获得临床耐药性的患者在停止EGFRTKI（厄洛替尼或吉非替尼）后疾病发作的时间。该研究观察到23%的突发率，疾病突发的中位时间为8天。因此，在设计包括厄洛替尼间隔给药的未来治疗方案时，应考虑这种现象。
作为次要目标，我们试图描述与脉冲厄洛替尼和GEMOX组合相关的任何抗肿瘤活性。随着这项研究完成入组，每日厄洛替尼加GEMOX的III期试验出现。韩国研究表明，与单独使用GEMOX相比，厄洛替尼联合GEMOX治疗的队列无进展生存期无显着改善。这种缺乏意义的部分原因可能是厄洛替尼诱导G1/S细胞周期停滞，而不是细胞凋亡，这在理论上会阻止细胞毒性化疗的后续作用。我们在ABTC队列中观察到29%的ORR，这与Lee等人观察到的30%ORR相似。然而，在当前研究中测试的联合化疗加脉冲厄洛替尼实现了94%的DCR，而在III期研究中为66%。此外，我们在ABTC队列中观察到了18个月的刺激性OS。虽然这两项研究在治疗剂量、患者人口统计学和允许的既往治疗数量方面存在差异，但我们的数据表明，将化疗与厄洛替尼脉冲给药相结合的治疗方案可能是更好的治疗策略。然而，由于我们研究设计的性质（即Ib期，3+3剂量递增并在MTD扩大），由于本研究评估的患者数量较少，在解释观察到的临床活动时应谨慎.需要更大样本量的进一步前瞻性试验来确认活动。
本研究选择化疗（例如GEMOX）是基于临床前临床数据显示在ABTC中观察到的协同作用和临床疗效。在我们的研究发展之后，吉西他滨加顺铂而不是奥沙利铂已成为ABTC的化疗标准。III期ABC-02试验观察到，与单药吉西他滨相比，吉西他滨加顺铂的ORR（26%对15%）和DCR（81%对72%）均有改善，具有出色的毒性。因此，人们可能假设研究厄洛替尼与吉西他滨和顺铂的脉冲给药可能更有益。然而，在GEMOX的III期研究中添加厄洛替尼缺乏生存优势，这限制了目前探索这种与替代化疗主干组合的热情。理想情况下，随着对ABTC异质生物学复杂景观的理解的提高，这可能是未来的方向，但可能仅限于一部分患者。
我们曾希望从这项研究中找到对EGFR抑制特别敏感的胆道癌的分子定义子集。EGFR中的激活突变是肺癌患者对厄洛替尼反应的充分描述的预测因子。我们在我们的患者中没有发现EGFR突变，而韩国组在总共116名患者中发现了2名外显子20突变的患者(1.6%)。尽管KRAS突变状态是结直肠癌抗EGFR治疗反应的确定的阴性预测因素，目前尚不清楚这种状态是否能预测ABTC患者的反应。韩国的III期研究表明，在野生型KRAS患者中，将厄洛替尼添加到GEMOX可提高生存率。11名ABTC病人在我们的研究，提供了对组织的KRAS检测，两次与野生型KRAS实现了部分缓解，而这两个ABTC患者进行KRAS突变病情稳定。因此，我们的结果与之前的III期研究一致，表明在患有野生型KRAS的ABTC患者中，当化疗与抗EGFR治疗相结合时，存在生存优势的趋势。然而，与观察到的野生型KRAS患者生存趋势相反，韩国III期研究中6名KRAS突变患者中有3名仍对联合治疗有反应。研究了GEMOX与西妥昔单抗的联合应用，并报告三名KRAS突变患者中有两名获得了部分缓解。KRAS突变和反应之间的这些相互矛盾的发现表明，无论KRAS治疗如何，抗EGFR疗法或更可能的GEMOX可能都是有益的ABTC突变；然而，仍需要进一步研究以充分表征晚期胆管癌中KRAS突变的预后指征。胆道癌的TCGA分析表明，这些肿瘤存在广泛的分子异质性。目前还不清楚EGFR抑制剂如厄洛替尼可具有什么样的作用，如果有的话，在新兴的子集，例如FGFR突变体，IDH突变体或微卫星不稳定性高的肿瘤，其中更具体的目标或免疫治疗已经证明反应。
总之，在已建立的MTD下给予GEMOX的脉冲式厄洛替尼Erlotinib在晚期胰腺癌和胆道癌患者中具有良好的耐受性和可接受的毒性特征。此外，这种治疗组合产生了令人鼓舞的抗肿瘤活性，正如ABTC队列中的高疾病控制率和更长的中位OS所证明的那样。详情请扫码咨询：
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