阿比特龙(Abiraterone)在内分泌抵抗和敏感疾病中显示出替代活性

　　内分泌治疗耐药仍然是治疗雌激素受体阳性 (ER+) 乳腺癌的主要临床问题。研究表明雄激素受体 (AR) 仍然存在于 80-90% 的转移性乳腺癌中，为阻断 AR 信号传导提供支持。然而，阻断细胞色素 P450 17A1 (CYP17A1) 的阿比特龙（Abiraterone）的临床研究显示获益有限。

　　方法

　　为了解决这个问题，我们评估了阿比特龙对细胞活力、细胞死亡、ER 介导的反式激活和目标启动子募集的影响。连同一组 ER+ 乳腺癌细胞系中的配体结合分析，这些细胞系要么是雌激素依赖性的，模拟内分泌敏感疾病，要么是芳香酶抑制剂的雌激素非依赖性模型复发。后者包含野生型 (wt) 或自然发生的ESR1突变。

　　结果

　　与雌激素类似，阿比特龙（Abiraterone）通过刺激细胞生长或死亡显示出对增殖的反常影响，具体取决于细胞是激素依赖性的还是经历了长时间的雌激素剥夺。阿比特龙通过蛋白酶体增加内质网转换，诱导内质网介导的反式激活和内质网降解。

　　结论

　　我们的研究证实了阿比特龙（Abiraterone）的雌激素活性，并强调了它对依赖于雌激素的细胞增殖的不同影响与那些不依赖配体并带有wt或突变ESR1的细胞。这些特性可能会影响阿比特龙在乳腺癌中的临床疗效。

　　尽管内分泌药物在治疗 ER+ 乳腺癌患者方面具有很大的疗效，但许多原发疾病患者和转移性疾病患者都会发生癌细胞的复发和生长。因此，确定新的治疗方案至关重要。先前在前列腺癌中的研究表明，阿比特龙不仅针对类固醇生成，而且还直接拮抗 AR 活性。如80 ER +乳腺癌患者的％也表达AR，我们探讨了用阿比特龙阻断 AR 信号传导可能对 ER+ 乳腺癌有益的观点。在这里，我们提供了阿比特龙在 ER+ 乳腺癌细胞系中的作用模式的机制见解，模拟了 AI 敏感性和耐药性疾病。

　　我们的研究表明，阿比特龙（Abiraterone）临床实现的浓度范围内，具有弱雌激素活性，但在内分泌敏感与抗性乳癌细胞系增殖的效果对比。更具体地说，内分泌敏感的 ER+ 乳腺癌模型显示出增加的增殖和 G1/S 检查点蛋白的相关表达，表明响应于阿比特龙的细胞周期进展，而在模拟对 AI 治疗的抗性的大多数细胞系中，情况恰恰相反。该观察结果与 AR 活动无关。

　　ESR1突变在约 20% 的转移患者中很明显，并且似乎对 AI 治疗有反应。事实上，最近的一项研究表明，39.1% 接受 AI 治疗的患者在循环肿瘤 DNA 中存在ESR1突变，其中 49% 是多克隆的。为了探索响应阿比特龙（Abiraterone）的ESR1突变的相关性，我们使用了一组包含天然存在的 ESR1wt、ESR1Y537C或 ESR1Y537S的 LTED 细胞系。有趣的是，表达ESR1Y537S 的SUM44-LTED对阿比特龙的抗增殖作用最不敏感。相比之下，表达ESR1wt 的LTED 细胞系显示出增殖的显着降低，IC50值比ESR1Y537C突变细胞系的IC50值低 30% 以上。一致地，与 MCF7-LTEDY537C相比，MCF7-LTEDwt和 HCC1428-LTED中响应阿比特龙的细胞死亡更为明显。以前，我们和其他人已经表明，保留配体非依赖性 ER 活性的 LTE 模型对高浓度的 E2 敏感，这反过来支持 wt-MCF7 细胞的增殖，一种已被临床利用的现象。本研究表明，阿比特龙可能以与 E2 类似的方式导致细胞死亡，尽管这值得进一步调查。微信扫描下方二维码了解更多：