阿昔替尼(Axitinib)联合治疗中抗血管生成的主要作用

　　抗血管生成药物治疗通过减少血液供应来抑制肿瘤生长，这也可以减少其他治疗剂的递送。目前，我们研究了 VEGF 受体酪氨酸激酶抑制剂阿昔替尼 (英立达，Axitinib) 对肿瘤血管通畅和化疗药物摄取的影响。此外，还检查了阿昔替尼对环磷酰胺联合治疗的抗肿瘤活性的影响。

　　实验设计

　　前列腺癌 PC-3 异种移植物用于评估阿昔替尼（Axitinib)治疗对肿瘤血管形态、荧光染料灌注、缺氧和 4-羟基环磷酰胺（化疗前药环磷酰胺的活性代谢物）的摄取的影响。在 PC-3 肿瘤和 9L 胶质肉瘤异种移植模型中评估了阿昔替尼和环磷酰胺的顺序或同时给药方案。

　　结果

　　阿昔替尼（Axitinib)单药治疗在 PC-3 肿瘤中诱导持续生长停滞与广泛的凋亡细胞死亡相关。观察到肿瘤血管通畅性显着降低，例如 Hoechst 33342 灌注几乎完全丧失和越来越缺氧的肿瘤中没有哌莫硝唑染色。尽管肿瘤组织对 4-羟基环磷酰胺的摄取减少了 40-70%，但在阿昔替尼-环磷酰胺联合疗法治疗的 PC-3 和 9L 肿瘤中，抗肿瘤活性均显着增强。

　　结论

　　在阿昔替尼（Axitinib)和环磷酰胺联合治疗中，当肿瘤细胞暴露于癌症化疗药物的减少被抗血管生成诱导的肿瘤细胞饥饿补偿时，可以实现增强的抗癌活性。这种内在的抗肿瘤作用在 PC-3 肿瘤异种移植物中尤为明显，其中肿瘤血流剥夺在整体治疗反应中占主导地位。

　　随着新的抗血管生成药物进入临床用于癌症治疗，并且越来越多的候选药物通过临床前和临床开发取得进展，因此更好地了解它们对肿瘤血管通畅的影响及其与传统癌症化疗的潜在相互作用非常重要.在当前的研究中，我们研究了阿昔替尼，一种口服抗血管生成药物和 VEGF 受体-1、-2、-3 的强效和选择性抑制剂，在多个临床前模型和多项临床试验中显示出显着的抗肿瘤活性。具体而言，我们研究了阿昔替尼如何影响人类前列腺癌 PC-3 异种移植物中的肿瘤血液灌注，以及此类变化对阿昔替尼与癌症化疗前药环磷酰胺联合使用的疗效的潜在影响。阿昔替尼（Axitinib)显着降低了 PC-3 肿瘤血管的通畅性，这大大阻止了肿瘤细胞获得匹莫硝唑、Hoechst 33342 和 4-OH-CPA（环磷酰胺的活性细胞毒性代谢物），所有这些都通过肿瘤血流传递。尽管对 4-OH-CPA 的肿瘤吸收产生不利影响，但发现阿昔替尼与环磷酰胺联合的抗肿瘤活性大于单独使用任一药物的抗肿瘤活性。本研究还表明，特定肿瘤的内在血管分布可能会影响其对血管生成抑制的反应，而不是高度血管化的 9L 胶质肉瘤。最后，对 PC-3 肿瘤和表达环磷酰胺激活 P450 2B11 的 9L 肿瘤的研究表明，阿昔替尼和环磷酰胺给药的相对时间可以显着影响组合的抗肿瘤活性。因此，联合治疗的优化需要仔细考虑肿瘤内在血管的影响以及血管生成抑制剂和细胞毒性化疗药物之间可能发生的各种相互作用。

　　在目前对 PC-3 肿瘤的研究中，尽管阿昔替尼（Axitinib)治疗后肿瘤对 4-OH-CPA 的摄取降低更大，并且在联合治疗治疗的 PC 中阻断了节拍环磷酰胺诱导的宿主细胞血小板反应蛋白-1 表达-3 个肿瘤（数据未显示），阿昔替尼-环磷酰胺组合实现了显着改善的抗肿瘤反应。因此，阿昔替尼对 PC-3 肿瘤的强抗血管生成作用，表现为流向已经血管化不足的肿瘤的血流量显着减少，主导了联合治疗的整体抗肿瘤活性。与阿昔替尼强大的内在抗 PC-3 肿瘤活性一致，PC-3 肿瘤对阿昔替尼和联合药物治疗表现出多种反应，这在环磷酰胺单独治疗组中未见。例如，节拍环磷酰胺减少了 TUNEL 阳性细胞的数量并增加了 PC-3 肿瘤中细胞核增大的发生率，而阿昔替尼单药治疗和联合治疗均显着增加了细胞凋亡并诱导了细胞核凝聚的细胞群。因此，尽管阿昔替尼治疗对肿瘤药物摄取有负面影响，但残留的瘤内 4-OH-CPA 赋予的细胞毒性补充了阿昔替尼的抗肿瘤活性，共同增强了整体治疗反应。同样，当阿昔替尼加入分次放疗时，尽管肿瘤缺氧增加。总之，这些观察结果表明，对于阿昔替尼，也许还有其他受体酪氨酸激酶抑制剂，肿瘤血液灌注的抑制本身可以引发实质性的抗肿瘤反应。在这种情况下，联合治疗的整体抗肿瘤活性将反映血管生成抑制的影响和对肿瘤细胞暴露于细胞毒性剂的反应。细胞毒性药物的次优递送可能会被抗血管生成诱导的肿瘤细胞饥饿所补偿，因此尽管肿瘤细胞对细胞毒性药物的暴露减少，但总体抗肿瘤活性仍然增强。这种抗肿瘤机制可能在使用强效抗血管生成药物（如阿昔替尼）的联合疗法中最为重要。并且在肿瘤中可以很容易地实现低水平的肿瘤血管通畅。相比之下，在细胞毒性药物主导抗肿瘤反应的肿瘤中，添加抗血管生成剂可能会降低整体抗肿瘤作用，正如我们早期对 9L 肿瘤给予阿昔替尼（Axitinib)联合节拍环磷酰胺的研究所证明的那样。此外，目前的研究表明，可能需要通过适当调整抗血管生成和化疗药物治疗的时间表，以与肿瘤类型相关的方式优化治疗反应。

　　总之，VEGF 受体酪氨酸激酶抑制剂阿昔替尼（Axitinib）诱导 PC-3 肿瘤血液灌注显着但可逆的降低，这足以阻止肿瘤生长。微信扫描下方二维码了解更多：