新辅助达拉非尼和曲美替尼后的完全手术切除

　　当实现时，完全手术切除可改善未分化甲状腺癌 (ATC) 的预后。然而，大多数 ATC 患者出现无法手术的晚期疾病，通常伴有即将发生的气道阻塞、出血风险增加和严重的吞咽困难。迫切需要新的治疗策略来改善疾病控制和降低局部发病率。本研究的目的是确定新辅助治疗方案的可行性和有效性，即在最初无法切除的BRAFV600E突变 ATC患者中使用达拉非尼和曲美替尼，然后进行手术切除。

　　方法：2017 年 1 月至 2018 年 2 月诊断为BRAFV600E突变的 ATC 的连续 6 例患者的病例系列。治疗前获得 ATC 的病理证实。BRAFV600E状态通过免疫组织化学或循环肿瘤 DNA 测序确定。所有患者均接受达拉非尼和曲美替尼，随后接受手术切除和辅助放化疗。三名患者还接受了派姆单抗。

　　结果：所有患者均获得完全手术切除。切除标本的组织病理学分析显示高病理反应率，显着降低 ATC 活力和残留的甲状腺乳头状癌成分。六个月和一年的总生存率分别为 100% 和 83%。局部控制率为100%。两名患者在诊断后 8 个月和 14 个月时死于没有局部疾病证据的远处转移。其余四名患者在最后一次随访时没有疾病迹象。

　　结论：我们报告了BRAFV600E突变的 ATC 局部晚期疾病患者接受达拉非尼和曲美替尼 治疗后手术切除的第一个系列文献。我们证明了完全切除的可行性，减少了对气管切开术的需求，高病理反应率，以及症状改善的持久局部控制。

　　尽管约 50% 的 ATC 患者就诊时发现远处转移，但大多数患者的直接死亡原因与局部并发症有关，例如气道阻塞、灾难性出血或由于纵隔血管受压导致的循环衰竭。患者通常面临着做出永久性气管切开术的艰难决定，与因局部疾病而导致大出血和窒息的风险更高。局部晚期疾病还会导致严重的疼痛和吞咽困难，需要放置饲管。在就诊时患有可切除疾病的有限亚组患者中，包括手术切除在内的多模式治疗与提高生存率相关。然而，对于大多数患有晚期 T4b 疾病的患者，根治性切除术，包括全喉切除术和/或食管切除术，与发病率增加有关，鉴于快速复发、远处疾病和较差的生存结果，不提倡。

　　达拉非尼和曲美替尼的新辅助应用提供了一种无需根治性手术即可实现局部区域控制和症状管理的方法。该方法已用于BRAF突变的黑色素瘤，并被发现优于单独手术。在这个系列中，所有没有进行气管造口术或根治性切除术的患者都实现了完全切除，包括在再次手术的情况下。本系列中的一名患者因双侧声带麻痹和先前放置的气管切开术而就诊于我们机构。在这项研究中观察到高病理反应率。所有手术切除的标本均显示 ATC 活力显着降低。有趣的是，所有切除的标本中都保留了分化良好的成分，其中甲状腺乳头状癌最为常见。该系列的研究结果突出了 ATC 显着的瘤内异质性和克隆进化。

　　根据我们的经验，这种方法对于就诊时没有远处转移的 ATC 患者以及远处疾病对新辅助治疗反应良好的特定患者是可行的。BRAFV600E状态可在活检后数天内通过免疫组织化学或 cfDNA 测序确定。快速诊断和开始治疗对于避免气管切开术和局部并发症至关重要。在本系列中，我们在初始诊断后由于延迟获得药物或获得保险批准而无法立即获得达拉非尼和曲美替尼的情况下使用了桥接化疗。我们没有看到任何与桥接化疗相关的显着临床疾病反应。自 FDA 批准达拉非尼和曲美替尼以来，及时获得达拉非尼和曲美替尼的情况显着改善。我们倾向于在确认 ATC 诊断和BRAFV600E状态后尽快启动达拉非尼和曲美替尼。与之前使用达拉非尼和曲美替尼的报告类似，在几天内观察到对 BRAF 抑制剂的反应。在我们的系列中，手术切除的资格发生在达拉非尼和曲美替尼开始的几周内。

　　在我们的患者中观察到包括静脉血栓栓塞和伤口感染在内的并发症，并导致治疗中断，如先前报道的那样。由于与可能损害伤口愈合的 MEK 抑制剂相关的抗血管生成特性，我们的方法是在手术前 5 到 7 天停止使用曲美替尼。达拉非尼在手术前一天或手术当天举行。一旦手术伤口愈合，这两种药物就会重新开始，而患者则在等待放疗。辅助放化疗可在手术后 2 至 3 周内开始，此时达拉非尼和曲美替尼会因急性毒性被夸大的风险而暂停。一旦患者从放射中恢复，达拉非尼和曲美替尼就会恢复。

　　尽管该系列中六分之二的患者在手术切除和辅助放化疗后继续发生远处转移，但他们仍然没有局部疾病。因此，尽管疾病进展，但他们的生活质量得以保持更长的时间，因为他们能够保持呼吸、进食和交流的能力。我们的经验表明，放化疗后应恢复达拉非尼和曲美替尼。由于 ATC 的侵袭性和已知的治疗失败模式，我们认为用这种方法治疗的患者在完全手术切除和辅助放化疗后仍处于疾病进展的高风险中，因为远处转移。我们假设在辅助放化疗后延迟重新启动达拉非尼和曲美替尼导致了患者 2 和 3 的远处转移。因此，我们目前的方法是尽量减少对这些患者进行全身治疗的时间。完成辅助放化疗后尽快恢复达拉非尼和曲美替尼。当加入达拉非尼和曲美替尼时，检查点抑制剂如 pembrolizumab 可能会延长无病生存期。所有在达拉非尼和曲美替尼中加入 pembrolizumab 的患者都保持存活且无病。这四名患者目前接受达拉非尼和曲美替尼 和派姆单抗治疗。

　　这个由 6 名患者组成的病例系列提供了初步证据，表明基于达拉非尼和曲美替尼的新辅助治疗策略可能会改善BRAFV600E突变的 ATC 患者的预后，而需要更大样本量的研究来评估对无进展生存期、总生存期和质量的影响的生活。

　　总而言之，这是文献中第一个系列，用于说明在局部晚期BRAFV600E突变的 ATC患者中使用达拉非尼和曲美替尼 的新辅助方法的可行性和有效性。需要进一步的研究来系统地评估该策略对总生存期、无进展生存期和生活质量的影响。同时，我们建议医生应及时对所有 ATC 患者进行BRAFV600E检测，包括那些出现局部晚期疾病的患者。应给BRAFV600E阳性患者进行达拉非尼和曲美替尼治疗，对于反应显着的合适人选，可考虑手术切除。微信扫描下方二维码了解更多：