尼达尼布(nintedanib)介导的皮炎抗炎作用

　　尼达尼布（nintedanib）是一种受体酪氨酸激酶 (RTK) 抑制剂，已被开发用于治疗特发性肺纤维化和非小细胞肺癌。我们发现，来自多个独立数据集的皮炎患者皮肤活检组织中 RTK，尤其是 VEGFR1 的表达水平增加。此外，经恶唑酮 (OXA) 处理的小鼠真皮中的浸润细胞高度表达 VEGFR1。有趣的是，尼达尼布减轻了 OXA 诱导的动物模型中的皮炎症状。特别是，与 OXA 治疗的小鼠相比，尼达尼布和 OXA 共同治疗的小鼠的表皮厚度、浸润的免疫细胞（包括肥大细胞和嗜酸性粒细胞）水平降低。此外，尼达尼布治疗降低了血清 IgE 和 Th2 细胞因子，包括 IL-4 和 IL-13。

　　受体酪氨酸激酶 (RTK) 是生长因子和激素的膜结合受体，可调节细胞过程，在发育中发挥关键作用。由于 RTKs 也经常在包括乳腺癌和非小肺癌在内的癌症中过度表达，因此已经开发了许多针对 RTKs 的抑制剂用于抗癌治疗。另一方面，酪氨酸激酶介导来自各种免疫相关受体的信号，包括白细胞抗原受体、先天免疫受体和细胞因子受体，以激活免疫细胞并招募炎症病变。自身免疫和炎症疾病的特征是炎症微环境，酪氨酸激酶在免疫介导的疾病中起着重要作用。因此，靶向酪氨酸小分子激酶已经被开发用于治疗自身免疫和炎性疾病。特别是 JAK 是治疗靶点的主要酪氨酸激酶之一，因为 JAK 负责通过 I/II 型细胞因子受体信号传导表达多种细胞因子。许多 JAK 抑制剂被 FDA 批准用于自身免疫和炎症性疾病的临床使用。特应性皮炎（AD）是一种影响3-10％的成年人和儿童USA 15-20％的最常见的皮肤炎症性疾病的一种。AD 发病机制是皮肤屏障功能障碍、免疫反应改变、IgE 介导的超敏反应的复合体。特应性皮炎的治疗是非特异性免疫抑制剂和Th2特异性疗法，包括生物制剂。由于 IL-4 是 AD 的主要病原体，需要 JAK1 和 3 以及其他复合物，因此包括托法替尼和巴瑞替尼在内的 JAK 抑制剂已确定其对 AD 的疗效。VEGFR1是VEGF的受体，转导的信号诱导血管生成和淋巴管生成。扩张的血管和血管周围水肿常见于伴有红斑的 AD 病变。此外，在血浆和 AD 病变中发现 VEGF 水平升高。尽管 VEGF-VEGFR 信号在 AD 中被高度激活，但使用 VEGFR 抑制剂治疗 AD 仍有待探索。有趣的是，我们发现 RTK 的表达水平在来自几个独立数据集的皮炎患者的皮肤活检中上调。尼达尼布（nintedanib）是一种有效的受体激酶抑制剂，可与血管内皮生长因子受体 (VEGFR)、血小板衍生生长因子受体β (PDGFRB) 和成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 的激酶域竞争性结合。尼达尼布（nintedanib）是 FDA 批准的用于治疗特发性肺纤维化 (IPF) 的口服药物。在这里，我们使用尼达尼布来确定尼达尼布是否能减弱恶唑酮诱导的皮炎动物模型。

　　我们发现RTKs的表达水平，特别是VEGFR在皮炎患者的病灶中增加。有许多报道称，VEGFR在炎症过程中高度表达，需要进一步的研究，以确定皮炎患者的病变VEGFR的作用。此外，全身性抗 VEGF 治疗可显着减少银屑病小鼠模型中的皮肤炎症。这些观察结果促使我们使用 nintedanib 一种有效的 FDA 批准的 RTK 抑制剂来确定皮炎动物模型的治疗效果。我们发现尼达尼布（nintedanib）治疗减轻了动物模型中恶唑酮诱导的皮肤炎症的表型，而没有毒性。组织学分析表明，尼达尼布可减少浸润的免疫细胞，包括肥大细胞和嗜酸性粒细胞。此外，与 OXA 处理的小鼠耳相比，尼达尼布与 OXA 处理的小鼠耳相比，包括 IL-4 和 IL-13 在内的 Th2 型细胞因子的表达水平降低。NFκB 信号是协调炎症反应的重要信号通路。我们发现尼达尼布在 TNF-α 存在下不能减弱 NFκB 活性。根据最近的报道，尼达尼布抑制血管生成，减少 M (IL-4) 细胞极化，并在纤维化重塑过程中诱导间充质细胞凋亡。因此，我们推测尼达尼布可能通过抑制血管生成和/或免疫细胞极化来调节炎症细胞向 AD 病变的迁移。局部使用含类固醇乳膏的不良反应已得到充分证实。虽然，新的药物已经用于治疗皮炎包括PDE4抑制剂和JAK抑制剂，新药成本高开发的主要负担之一，而皮炎患者逐年增加。因此，重新利用药物可能涵盖特应性皮炎疗法的这些局限性。尼达尼布可能是作为再利用药物的主要候选药物之一，因为据报道，尼达尼布对气道炎症的影响超出了目前的适应症。未来的研究仍有待探索，以确定尼达尼布（nintedanib）介导的皮炎抗炎作用的分子机制。

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