维加特/尼达尼布联合来曲唑治疗早期乳腺癌

　　FGFR1 阻滞剂和芳香酶抑制剂的联合使用对治疗 FGFR1 扩增的乳腺癌患者很有吸引力。然而，没有药效学研究解决了这种联合靶标调节的影响。我们在辅助治疗中进行了 0/I 期临床试验，目的是获得芳香酶和 FGFR1 联合抑制作用的药效学证据，并建立尼达尼布（维加特）联合来曲唑的 RP2D。

　　患者和方法

　　患有早期管腔乳腺癌的女性有资格参加该研究。剂量水平 1 是 nintedanib（150 mg/bid）加来曲唑（2.5 mg/天），用于单个 28 天周期（DLT 评估期），然后是经典的 3 + 3 方案。在第 0 天和第 15 天测定 FGF23 和 17-B-雌二醇水平；在第 1 天和第 28 天评估药代动力学参数。允许患者继续治疗 6 个周期。主要研究终点是 FGFR1 调节的证明（定义为血浆 FGF23 水平增加 25%）。

　　结果

　　共有 19 名患者参加了该研究（10 名在剂量递增后的扩展队列中）。在 RP2D（尼达尼布 200 mg/bid 加来曲唑 2.5 mg/天）时，我们观察到血浆 FGF23 水平平均增加 55%，并且 81.2% 的患者血浆中未检测到 17-B-雌二醇水平（ 87.5% 的患者单独使用来曲唑治疗）。尼达尼布和来曲唑显示出药代动力学相互作用，导致它们各自的血浆浓度增加三倍和两倍。大多数 G3 毒性事件（6 次中的 5 次：2 次腹泻和 3 次高转氨血症）发生在 DLT 评估期之后。

　　结论

　　尼达尼布（维加特）（200 mg/bid）加来曲唑（2.5 mg/天）的联合治疗有效抑制了 FGFR1 和芳香酶活性，这些各自的剂量可用作任何后续试验的起始剂量。然而，当这些药物长期（例如 6 个月）共同给药时，药物间相互作用可能会产生耐受性问题。应仔细监测未来使用这些药物进行试验的患者的 FGF23 水平和毒性迹象，这些发现应指导个体化治疗决策。

　　0 期试验能够收集数据，通过允许在相对较短的时间段内以受控成本做出通过/不通过的决策，可用于优化药物开发过程中的时间和资源。在这项 0/1 期试验中，除了研究来曲唑加尼达尼布联合用药的毒性和长期耐受性外，我们还试图确定两种药物是否都发挥了预期的药效学作用，即使存在显着的药代动力学相互作用。

　　据我们所知，以前没有证据表明尼达尼布（维加特）在以标准剂量给药时会调节 FGFR1。在这里，我们通过观察第 15 天的 FGF23 水平与第 0 天相比平均增加了约 50%，为这种调节提供了证据。尽管有这种增加，但许多患者并没有经历这种结果。然而，在尼达尼布暴露量和 FGF23 水平之间观察到了剂量反应效应。需要在大型药物基因组学研究中探索一些患者在相同药物剂量下获得比其他患者更大的药物暴露的原因，但通常在 I 期试验中观察到。无论如何，剂量反应效应支持尼达尼布的 FGFR1 抑制特性。关于 17-B-雌二醇，尽管观察到剂量水平 2 与水平 1 相比来曲唑 AUC 值和平均血浆浓度增加。我们还观察到更多但无统计学意义的患者具有可检测水平的 17-B-雌二醇。早期的来曲唑试验报告了 > 95% 的芳香酶活性抑制和 17-B-雌二醇水平的普遍降低。然而，谁在大量的人口达到低于LLD抑制患者的真实比例是未知的，因为迄今为止已经进行了较大的来曲唑III期临床试验没有包括端点。两项研究探讨了阿那曲唑 (n = 191) 、来曲唑 (n = 241) 或依西美坦 (n = 228)对 17-B-雌二醇的抑制程度] 经过不同的治疗期（4 周至 6 个月）。在阿那曲唑研究中，发现 83% 的患者血浆 17-B-雌二醇浓度低于 LLD。在第二项研究中，分别有 89% 和 86.9% 的患者在用来曲唑和依西美坦治疗后 17-B-雌二醇水平受到抑制。另一项研究将患者随机分配到 3 个月的来曲唑，然后是 3 个月的阿那曲唑，然后将他们与随机分配到相反顺序的患者进行比较。该研究发现，接受来曲唑的患者对 17-B-雌二醇水平的抑制更大，只有 2% 的患者高于 LLD（相比之下，接受阿那曲唑的患者为 37%）。在我们的研究中，17-B-雌二醇水平高于 LLD 的患者数量并没有显着增加；然而，在其他研究中缺乏不同时间点的检测限制了我们得出结论，即在尼达尼布（维加特）停用后 100% 的患者中观察到 17-B-雌二醇抑制这一事实是否具有显着性这一事实。我们研究的另一个限制是 17-B-雌二醇是用临床试验检测到的，该试验对检测残留水平不够敏感，而在来曲唑治疗中，与 Dixon 及其同事使用的灵敏度高 10 倍的试验相比。无论如何，事实上，在所有不同的研究中，多达 15% 的患者并未表现出完全的 17-B-雌二醇抑制，并且考虑到大量患者在辅助治疗中接受芳香化酶抑制剂， 17-B-雌二醇水平可能是导致不可忽视的转移性复发次数的重要因素。在旨在改善激素受体阳性晚期乳腺癌个体化治疗的未来前瞻性研究中，应仔细监测 17-B-雌二醇水平，并结合个体药物基因组学数据。

　　总之，我们的研究通过显示 RP2D 处 FGFR1 调节的药效学证据达到了其主要终点，并且对来曲唑抑制 17-B-雌二醇活性的能力没有显着影响。RP2D 定义为 200 mg/bid 尼达尼布联合 2.5 mg/天来曲唑。对这种给药方案的耐受性在短期内是可以接受的，但从长期来看，低度毒性（如腹泻和虚弱）的累积和持久发生率会导致患者流失和有意义的患者退出率。这些毒性作用可能是由来曲唑和尼达尼布（维加特）之间的药代动力学相互作用引起的，导致后一种药物的血浆浓度增加。然而，这个问题可以通过“按需”减少尼达尼布的剂量来解决，”和其他解决这个问题的方法可以通过连续测定 FGF23 来指导，因为尼达尼布（维加特）暴露量与 FGF23 水平之间存在直接相关性。关于 FGFR1 抑制剂联合激素治疗在乳腺癌病例中的临床疗效的数据仍然很少。总之，测试尼达尼布加来曲唑的疗效并仅限于转移性 FGFR1 扩增激素受体阳性乳腺癌患者的临床试验将是此类临床研究的合理下一步。微信扫描下方二维码了解更多：