瑞博西尼ribociclib单药治疗对GBM的临床疗效有限

　　结果表明，瑞博西尼ribociclib在胶质母细胞瘤的复发增强和非增强区域内渗透并积累。体外研究表明，用200nMribociclib（总药物）处理足以抑制培养细胞中的Rb磷酸化。假设肿瘤组织密度为1.04g/mL，我们观察到总ribociclib的肿瘤组织浓度范围为6.03至50.88μM（平均值±SD为24.36±11.22μM），超过了抑制Rb磷酸化和体外细胞生长所需的浓度[GI50=0.276μM]。未结合（具有药理活性）的ribociclib肿瘤内药物浓度范围为0.26至3.24μM（平均值±SD为1.29±0.67μM）；尽管患者之间和患者体内的肿瘤药物浓度差异很大，但预计所有测量的浓度都会引起强烈的靶标抑制。尽管观察到似乎是肿瘤中超药理学ribociclib的浓度，我们发现用标准剂量的ribociclib（600毫克/天）作为单一疗法治疗并不能始终如一地抑制肿瘤组织CDK4/6活性（通过磷酸化RbIHC评估）或细胞增殖（通过Ki-67IHC评估），当比较存档的肿瘤组织与ribociclib后处理的肿瘤组织时。这些发现与本文观察到的CDK4/6抑制剂单药治疗palbociclib或ribociclib的有限临床疗效相关。在肿瘤组织内观察到的广泛范围的ribociclib浓度突出了在主要具有药代动力学和药效学终点的研究中对多个组织区域取样的重要性。　

　　手术前8至21天每天服用ribociclib确保有足够的时间在血浆中达到稳态ribociclib浓度和有意义的肿瘤组织浓度。我们的结果受限于少数病例，但与之前的研究一致，其中5名复发性脑肿瘤患者接受了900毫克/天的ribociclib术前治疗5天。与我们的结果一致，非增强和增强MRI肿瘤区域中未结合的药物浓度分别为0.46±0.24nmol/g和2.32±1.79nmol/g，血浆中未结合的ribociclib平均分数为12.7%（CV=17.6%)和4.6%在肿瘤组织中(CV=23%)。因此，即使在非增强GBM中，ribociclib的浓度也超过了抑制CDK4/6的药理活性。　　

　　评估通路抑制的药效终点是我们机会之窗研究的目标之一，并未产生一致的模式。我们研究的一个限制是使用来自第一次手术的配对存档基线肿瘤组织作为复发性ribociclib后肿瘤组织的比较。在一项类似的研究中，复发性GBM患者在手术前接受了7天的CDK4/6抑制剂palbociclib治疗。在Taylor等人的这项研究中，对4个匹配样本的分析比较了初次手术中的存档FFPE肿瘤组织和第二次手术中获得的肿瘤，结果表明药物浓度超过了药理活性，但未对GBM产生显着变化Ki-67IHC测定的细胞增殖。对来自这些时间点的配对肿瘤标本进行比较的一个警告是，研究参与者在第一次手术切除后接受了标准疗法（放疗、化疗），并且在此期间复发性肿瘤可能已经进化[例如（表观）遗传学]。　　

　　相比之下，Tien等人最近报告了一项对12名复发性GBM患者的研究结果（所有肿瘤均为Rb阳性，CDKN2A缺失或CDK4/6或CCND1/2/3扩增)术前用900毫克/天的ribociclib治疗5天。作者观察到Rb磷酸化和细胞增殖显着降低，当比较来自初始手术的存档肿瘤样本与ribociclib治疗后手术时获得的肿瘤样本时。观察到的所有受试者中未结合ribociclib的平均浓度。与本文报道的CSF（0.37μM对0.63μM）、MRI增强肿瘤或核心（2.15nmol/g对1.33nmol/g）和MRI非增强肿瘤（0.56nmol/g对0.48nmol/g)。研究中，6名在ribociclib治疗后肿瘤中出现“反应性”药代动力学/药效学信号的患者在手术后继续接受ribociclib治疗，中位PFS为9.7周，表明ribociclib单药治疗对GBM的临床疗效有限。有趣的是，在ribociclib进展后再次切除期间从三名受试者获得的肿瘤组织中，他们发现磷酸化Rb水平的反弹和mTOR通路上调是对CDK4/6抑制产生抗性的潜在机制。　　

　　虽然最佳研究是在复发时获取肿瘤活检标本，然后进行实验治疗，然后通过手术获取组织进行相关分子药效学研究（活检-治疗-活检范式），但这在大多数情况下是不可行的由于额外的侵入性外科手术的风险收益，高级别胶质瘤的风险。肿瘤异质性是解释肿瘤药效学测定结果时要考虑的另一个因素，因为这是比较在不同时间点和略微不同位置获得的肿瘤。然而，原发性和复发性GBM标本中磷酸化Rb和Ki-67测量值的比较显示时间点之间没有显着差异。此外，在我们的研究中，坏死肿瘤的存在妨碍了对某些肿瘤区域中磷蛋白调节的充分评估。在评估用于治疗神经胶质瘤的新药时，确定既与临床结果相关又适合连续无创测量的适当药效生物标志物仍然是一个挑战。　　

　　我们的小队列中的早期疾病进展表明，ribociclib单药治疗在复发性高级别胶质瘤的治疗中可能没有有意义的临床活性。我们所有的患者在第二次手术后的肿瘤负荷都很低，IHC显示复发性肿瘤为Rb阳性。在一项II期试验中，22名患者接受了palbociclib（125毫克/天，21天开始，7天关闭周期）治疗复发性Rb阳性GBM。该研究过早停止并表明缺乏疗效，中位PFS为5.1周，OS为15.4周。第三个CDK4/6抑制剂（abemaciclib，150毫克或200毫克，每天两次）在包括17名复发性GBM患者的I期试验中显示出有限的疗效；最好的反应发生在3名病情稳定≥24周的患者中。这些结果与我们的发现相结合，表明目前CDK4/6抑制剂的单一疗法不太可能对高级别神经胶质瘤的治疗产生实质性益处。　　

　　在观察到早期临床试验的阴性结果后，人们对用单药CDK4/6抑制治疗GBM的热情已经减弱。尽管我们的累积目标是10名受试者，但我们在对三名符合条件的受试者进行评估后结束了研究，原因是累积缓慢，以及测试CDK4/6抑制剂单一疗法治疗高级别胶质瘤的其他试验的令人失望的紧急结果。我们机构的临床前研究表明GBM对CDK4/6抑制剂的潜在耐药机制，包括快速原神经间质转化、mTOR上调以及MET和TRK上调。这些报告证明了CDK4/6抑制剂与mTOR和MET/TRK抑制剂的协同潜力。沿着这些思路，一项正在进行的临床试验正在定义和测试ribociclib和依维莫司组合在患有弥漫性浸润性脑桥胶质瘤和高级别胶质瘤的儿童放疗后的最大耐受剂量。因此，与CDK4/6抑制剂联合治疗可能代表了治疗GBM的可行途径，并且需要进行更多此类试验。ribociclib在GBM中达到治疗浓度的发现证实它是一种有前途的CDK4/6抑制剂，可在此类组合中进行研究。详情请扫码咨询：