达拉非尼和曲美替尼治疗经治转移性黑色素瘤

　　与在未使用 BRAFi 的患者中观察到的高活性相比，达拉非尼和曲美替尼的联合治疗仅在约 15% 的 BRAF 抑制剂 (BRAFi) 难治性转移性黑色素瘤患者中实现了临床反应。确定该人群中反应和耐药机制的相关性将促进临床管理和合理的治疗开发。确定达拉非尼和曲美替尼治疗对 BRAFi 难治性转移性黑色素瘤患者的益处的相关性。

　　达拉非尼和曲美替尼在2012 年 9 月至 2014 年 10 月期间对 BRAFi 单药治疗耐药的BRAFV600转移性黑色素瘤患者进行的单中心、单臂前瞻性 II 期研究。

　　28 名患者接受了筛查，23 名患者入组。关键合格标准包括：BRAFV600转移性黑色素瘤、先前的 BRAFi 单药治疗、可测量的疾病（RECIST 1.1）和可进行活检的肿瘤。

　　患者连续接受达拉非尼（150 毫克，每天两次）和曲美替尼（每天 2 毫克）治疗，直到疾病进展或不耐受。所有参与者都接受了强制性基线活检，并在治疗和进展时进行了可选的活检。对肿瘤样本进行全外显子组测序、用于BRAF剪接的RT-PCR、RNAseq 和 IHC，并分析血液中循环 BRAFV600 的水平。

　　主要终点是总体反应率（ORR）。无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）是次要的临床终点。

　　结果：

　　在可评估的患者中，确认的 ORR 为 10%，疾病控制率 (DCR) 为 45%，中位 PFS 为 13 周。临床获益与既往 BRAFi > 6 个月的持续时间（≤ 6 个月的 DCR 73% 对 11%，p=0.02）和第1 周期第 8 天循环 BRAFV600 的减少相关（DCR 75% 对 18%没有减少，p=0.015），但不是通过预处理 MAPK 途径突变或激活。治疗中的活检表明达拉非尼和曲美替尼未能在大多数患者中实现显着的 MAPK 通路抑制或免疫浸润。

　　结论：

　　MAPK 通路改变的基线存在与达拉非尼和曲美替尼在 BRAFi 难治性转移性黑色素瘤患者中的益处无关。未能抑制 MAPK 途径为达拉非尼和曲美替尼在这种情况下的临床获益有限提供了可能的解释。循环 BRAFV600是一种很有前景的临床反应早期生物标志物。

　　这项研究代表了对 BRAFi 难治性转移性黑色素瘤患者对达拉非尼和曲美替尼治疗的反应和耐药机制的分子、免疫学和循环相关性的首次前瞻性询问。这种生物样本的多平台分析允许深入表征这些患者对达拉非尼和曲美替尼的反应和耐药性的异质性。我们的研究结果强调了 BRAFi 抗性转移性黑色素瘤的异质性，并为达拉非尼和曲美替尼治疗在该人群中缺乏疗效提供了新的见解。

　　该试验中的治疗结果（10% 确认反应，45% DCR）类似于最近对接受达拉非尼和曲美替尼治疗的 BRAFi 难治性黑色素瘤患者进行的一项更大规模的独立研究，该研究不需要基线活检。在两项研究中都观察到达拉非尼和曲美替尼在先前接受 BRAFi 单药治疗 >6 个月与≤6 个月的患者中改善的结果，表明达拉非尼和曲美替尼的潜在临床选择标准。值得注意的是，在达拉非尼和曲美替尼开始时，我们没有观察到这些组之间在已知与晚期黑色素瘤（即阶段，LDH）结果相关的因素方面有任何显着的临床差异。

　　仅治疗 1 周后血液中突变 BRAF RNA 水平的降低与更好的 DCR 相关。这一结果与先前在一线 BRAFi 单药治疗中的发现一致。需要进一步验证以确认这种高度敏感和特异的基于血液的检测方法的实用性。然而，我们的研究结果表明，此类检测可以显着促进 BRAFi 难治性患者的治疗发展，因为早期基于血液的疗效标志物可以快速确定有效疗法，并避免患者长时间接受无效疗法。

　　总之，我们的研究结果加强了在 BRAFi 单药治疗中进展的转移性黑色素瘤患者的临床和分子异质性。鉴于最近达拉非尼和曲美替尼和 vemurafenib + cobimetinib被批准作为一线疗法，这项研究可能代表了 BRAFi 单药治疗后评估联合疗法的最后机会之一。我们的研究确定了未来治疗临床活动的潜在早期标志物，并提高了我们对达拉非尼和曲美替尼在这种情况下有限活动的可能基础的理解。这些发现还支持在未来的研究中询问血液和肿瘤样本以加快开发更有效的治疗方法的基本原理。微信扫描下方二维码了解更多：