奥拉帕尼/奥拉帕利在中度肝功能损害患者中的药代动力学

　　奥拉帕尼（奥拉帕利）是一种有效的口服聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂，可部分清除肝脏。我们研究了奥拉帕尼在轻度或中度肝功能损害患者中的药代动力学 (PK) 和安全性，以提供给药建议。

　　方法

　　这项 I 期开放标签研究评估了单剂量奥拉帕尼（奥拉帕利） 300 mg 片剂在晚期实体瘤患者中的 PK、安全性和耐受性。患者肝功能正常（NHF）或轻度（MiHI；Child-Pugh A级）或中度（MoHI；Child-Pugh B级）肝功能损害。收集血液用于 PK 评估 96 小时。患者可以继续每天两次服用奥拉帕尼（奥拉帕利） 300 mg 进行长期安全性评估。

　　结果

　　31 名患者接受了≥1 剂量的奥拉帕尼，30 名患者被纳入 PK 评估。患者MiHI有一个曲线下面积为1.15几何最小二乘平均（GLSmean）比（90％置信区间0.72，1.83）和1.13（0.82，1.56）一个GLSmean最大血浆浓度比VS那些NHF。患者莫希，曲线下面积为比GLSmean为1.08（0.66，1.74）和最大血浆浓度为0.87（0.63，1.22）VS那些NHF。对于轻度或中度肝功能损害的患者，未检测到新的安全信号。

　　结论

　　与 NHF 患者相比，MiHI 或 MoHI 患者对奥拉帕尼的暴露没有临床显着变化。奥拉帕尼的安全性与队列之间的临床相关程度没有差异。MiHI 或 MoHI 患者无需减少奥拉帕尼片剂或胶囊剂量。

　　已知肝病是药物 PK 改变的常见原因，其影响程度取决于肝损伤的严重程度。奥拉帕尼通过肝脏代谢消除，分别在粪便和尿液中消除约 42% 和 44% 的剂量。在轻度肾功能不全患者中，奥拉帕尼的暴露量略有增加，这被认为与临床无关，而在中度肾功能不全的患者中，奥拉帕尼的暴露量增加了 44%；应仔细监测这些患者，如果需要，应将片剂剂量调整为 200 mg，每天两次。鉴于奥拉帕尼经历广泛的肝脏代谢，通过肝脏消除癌症患者可能有不同程度的肝功能损害，我们评估了肝功能正常患者与轻度或中度肝功能损害患者相比奥拉帕尼的 PK 曲线，以确定适合的奥拉帕尼剂量。

　　为了符合这项研究的资格，患者必须具有轻度或中度肝功能整体受损。导致药物处置变化的肝损伤在很大程度上与肝硬化和纤维化有关（即影响药物进入肝细胞能力的因素，而不是药物代谢）。由于肝脏具有非常大的药物代谢能力，健康功能肝脏的数量减少（因为存在肿瘤）不一定会对药物清除产生影响；监管机构建议在适当的患者中进行肝损伤 PK 研究，例如基于 Child-Pugh 分类的整体肝功能受损的患者。自从本研究开始以来，美国食品和药物管理局发布了使用 Child-Pugh 分类系统进行肝损伤研究的指南草案，现在建议既往存在的肝病，以及流行病学、遗传、环境和历史还应确定变量以衡量肝脏药物转化能力。肝转移和/或 HCC 患者可以参加当前的研究，前提是这些不是肝功能变化满足轻度或中度肝功能损害标准的唯一原因。在本研究中使用 Child-Pugh 分类系统可能会使患者选择偏向于在肝功能损害组中招募更多的 HCC 患者。然而，肝转移和/或 HCC 患者只有在这不是肝功能变化的唯一原因并且他们的肝功能整体受损时才符合条件。这是因为影响药物处置的肝损伤类型与肝硬化和纤维化有关，即影响药物进入肝细胞能力的因素，而不是药物代谢本身。HCC 和肝转移对总体肝细胞通透性的影响与在整体肝损伤（例如与肝硬化或纤维化有关）中所见的影响不同。由于肝脏具有非常大的药物代谢能力，健康功能肝脏数量的减少（由于癌/转移的存在）不一定对药物清除产生任何影响。本研究的目的是确定奥拉帕尼在总体肝功能受损患者中的暴露量，因此 Child-Pugh 标准被确定为最适合用于确定个体患者受损程度的分类。

　　在这项研究中，我们发现了增加13％和13％的降低在奥拉帕尼Ç最大值和AUC奥拉帕尼增加15％和8％的患者有轻度或中度肝损伤，分别看到VS那些与正常肝功能;奥拉帕利暴露的这些变化被认为没有临床相关性。中度肝受损组中奥拉帕尼暴露量的变化显着；然而，这主要是因为 1 名患者对奥拉帕尼的暴露增加。

　　肝功能损害患者的血浆蛋白结合可能会发生改变。然而，奥拉帕尼的蛋白质结合似乎不受轻度或中度肝损伤的影响，这意味着总血浆暴露代表游离药物。此外，我们发现奥拉帕尼暴露与清除率与凝血酶原时间（肝脏状态的功能性指标）之间没有相关性。

　　总之，与肝功能正常的患者相比，轻度或中度肝功能损害的患者在奥拉帕尼（奥拉帕利）的暴露量方面没有显着的临床变化。在肝功能不全患者中未观察到新的安全性信号，并且在肝功能正常的患者与轻度或中度肝功能不全的患者之间，多次给药奥拉帕尼的安全性没有临床相关程度的差异。因此，轻度或中度肝功能不全的患者无需减少奥拉帕尼片剂或胶囊的剂量。奥拉帕尼（奥拉帕利） 不推荐用于重度肝受损患者，因为尚未在这些患者中研究安全性和 PK。微信扫描下方二维码了解更多：