维奈托克(Venetoclax)作为AML的前期治疗

　　Venetoclax (维奈托克) 是 B 细胞白血病/淋巴瘤-2 的小分子抑制剂，现已获得 FDA 批准（2018 年 11 月），用于急性髓系白血病 (AML)，专用于新诊断的老年或不健康患者，与低甲基化剂（HMA；包括阿扎胞苷或地西他滨）或低剂量阿糖胞苷。最近的一项 3 期研究在上述研究人群中比较了 VEN 联合阿扎胞苷或安慰剂；完全缓解 (CR) 和计数不完全恢复 (CRi) 的 CR 率分别为 28.3% 和 66.4%，并且总生存期也得到改善。基于 VEN 的化疗在复发/难治性 AML（CR/CRi 率为 33-46%）、高危骨髓增生异常综合征（初治时 CR 为 39%，HMA 失败时为 5-14%）和急变骨髓增生性肿瘤期（CR 25%）；在所有情况下，都有一部分患者符合不太严格的总体反应标准。无论如何，venetoclax 诱导的缓解通常是短暂的（不到一年），但足以让一些患者过渡到同种异体干细胞移植。在此，我们回顾了当前关于在急性和慢性髓系恶性肿瘤中使用基于 VEN 的联合治疗的文献，并概述了我们在我们的机构中遵循的药物管理、不良事件监测和剂量调整程序。

　　Venetoclax(维奈托克) 联合 HMA 或低剂量阿糖胞苷已在 AML 中进行了广泛的临床评估，1b/II 期临床试验数据构成了其 FDA 于 2018 年 11 月批准用于治疗初治、75 岁以上老年人或不适合 AML 患者的基础。对所有已发表的临床试验和回顾性研究结果的综合总结，这些临床试验和基于 venetoclax (维奈托克)的化疗治疗初治 AML。venetoclax 加 HMA 治疗未治疗 AML 的初始 1b 期研究由三个患者队列组成，即 venetoclax 加 (i) 地西他滨（A 组）、（ii）阿扎胞苷（B 组）或（iii）地西他滨加泊沙康唑（ C) 组，确定了推荐的 venetoclax 2 期剂量为每天 400 或 800 毫克。在反应方面，总体反应率为 62%，完全缓解 (CR) 为 27% 的 venetoclax 加阿扎胞苷或 35% 的地西他滨.在随后对 65 岁以上不适合强化化疗的 AML 患者进行的 1b/II 期试验中，给予 venetoclax 400 或 800 mg 联合阿扎胞苷或地西他滨导致复合反应（完全缓解（CR，37%）/具有不完全血液学恢复（CRi；30%）的 CR 率为 67%）。值得注意的是，观察到首次反应的中位时间为 1.2 个月，中位反应持续时间为 11.3 个月，中位总生存期为 17.5 个月。此外，反应跨越不利的细胞遗传学和分子遗传学异常的范围，例如TP53、FLT3、IDH1/2突变。正如预期的那样，常见的不良事件包括 43% 的发热性中性粒细胞减少，其次是 1/4 的骨髓抑制，以及轻中度胃肠道毒性。早期 30 天死亡率较低 (<5%)。应该强调的是，该研究队列由相当大比例的具有不良细胞遗传学异常的患者 (50%) 组成，其中四分之一的患者具有TP53或IDH1/2突变和继发性 AML。为了阐明对基于 venetoclax 的治疗的反应机制，Pollyea 等人研究了 33 名接受阿扎胞苷加 venetoclax 治疗的患者，发现治疗引起的三羧酸循环紊乱，α 酮戊二酸减少，琥珀酸水平增加，同时抑制电子传递链，从而根除白血病干细胞。最近发表的 VIALE-A 3 期随机研究纳入了年龄 >75 岁或更年轻的 AML 患者，如果合并症排除了强化治疗，但排除了具有良好细胞遗传学的患者（t(8;21, inv 16, t(15;17)） 、既往 HMA 暴露或骨髓增殖性肿瘤 (MPN) 引起的 AML。该研究不仅证实了 azactidine 加 venetoclax (维奈托克)的联合治疗反应率为 66%，而单独使用阿扎胞苷的反应率为 28%，而且还证明了 5 个月的总体生存优势。 venetoclax 联合阿扎胞苷的中位总生存期为 14.7 个月 vs 单独阿扎胞苷 9.6 个月。此外，NPM1（67% 对 24%）、FLT3（72% 对 36%）、IDH1/2（75% 对11%)，和与单独使用阿扎胞苷相比，使用阿扎胞苷和 venetoclax 的组合治疗时，TP53（55% 对 0%）患者发生突变。

　　迪纳尔多等人共享的 2 期结果，在 70 名 60 岁以上未接受过治疗的老年 AML 患者中，地西他滨 20 mg/m2和 venetoclax (维奈托克)400 mg 每天10 天疗程用于诱导，随后 5 天地西他滨和 venetoclax 巩固治疗强化治疗。不出所料，地西他滨剂量减少的比例为 13%，超过 90% 的患者接受了 21 天或更短的 venetoclax 治疗，其中一半患者出现感染并发症。84% 达到 CR/CRi，67% 为微小残留病 (MRD) 阴性，所有 ELN 风险组的反应都很高；CR/CRi 率在有利、中等和不利风险组中分别为 90%、100% 和 75%。同样，CR/CRi 比率在NPM1、IDH1/2、N/Kras和TP53 突变的患者分别为 95%、84%、74% 和 69%。重要的是，在TP53突变患者中，地西他滨加 venetoclax 的 5 天和 10 天疗程的反应较不持久且相似。相比之下，所有未接受治疗的患者均未达到中位反应持续时间，中位总生存期为 18.1 个月。有趣的是，在 14 名新诊断的FLT3突变患者中，10 名接受了 FLT3 抑制剂以及地西他滨和 venetoclax，通过 PCR 达到 86% 的 CR/CRi 率和 MRD 阴性，其中 3 名患者过渡到异基因造血干细胞移植 (AHSCT)。

　　Venetoclax (维奈托克) 还施用结合在AML低剂量阿糖胞苷，特别是在患者上HMA治疗经历疾病进展。该方案在一项 1b/II 期试验中进行了研究，其中每天口服 600 mg venetoclax 联合低剂量阿糖胞苷 20 mg/m2皮下注射第 1-10 天给老年 AML 患者，其中一半患有继发性 AML，以及第三个，每个都具有低风险的细胞遗传学或先前的 HMA 暴露。在接受研究的 82 名老年 AML 患者（中位年龄：74 岁）中，CR/CRi 率为 54%，CR 率为 21%。正如预期的那样，在新发 AML、中危细胞遗传学和没有先前 HMA 暴露的情况下注意到更高的反应。同样，达到 CR/CRi 的中位时间为 1.4 个月，中位缓解持续时间为 8 个月。整个队列的中位总生存期为 10.1 个月，根据先前使用 HMA 的不同，存在明显的生存差异（分别为 4.1 个月和 13.5 个月，有或没有既往 HMA）。后续随机 3 期研究 VIALE-C 包括不适合强化治疗的 18 岁以上 AML 患者，也证实了 venetoclax 加低剂量阿糖胞苷的 CR/CRi 率为 48%，而阿糖胞苷为 13%一个人。根据初始生存分析，venetoclax 和低剂量阿糖胞苷联合治疗的总体生存获益不明显；然而，通过额外的 6 个月随访，出现了生存差异，venetoclax 加阿糖胞苷的中位总生存期为 8.4 个月，而单独使用阿糖胞苷的总生存期为 4.1 个月。在NPM1（78% 对 57%）、IDH1/2（57% 对 33%）和TP53（18% 对 0%）突变患者中，联合治疗记录了优异的反应，而FLT3突变患者（44 % 对 45%）。

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