来那度胺Lenalidomide具有直接的T细胞活化特性

　　证明高剂量的来那度胺Lenalidomide与AZA联合对allo-SCT后复发的患者发挥显着的抗白血病活性和适度的毒性，确定了移植后复发患者的潜在重要的新挽救策略。在这种情况下，强化化疗通常是无效的，并且伴随着大量的毒性。尽管靶向疗法索拉非尼和AG221在同种异体移植后疾病复发的患者中显示出显着的临床活性，但它们的使用仅限于AML的特定生物亚型。据我们所知，我们的数据首次表明，来那度胺Lenalidomide可以在同种异体移植后与AZA联合使用安全，并且似乎与AZA单药治疗相比具有更高的CR/PR率。观察到的临床活性可能是来那度胺Lenalidomide和AZA抗白血病活性相加的结果，或者代表了移植物抗白血病效应的药理学操作。AZA先前已被证明可以上调AML原始细胞上的肿瘤抗原表达，并且还可以在同种异体移植后诱导CD8+T细胞反应，而来那度胺Lenalidomide具有直接的T细胞活化特性。　

　　本研究中一个引人注目的观察结果是allo-SCT后来那度胺Lenalidomide的耐受性。先前在移植后前3个月使用来那度胺Lenalidomide作为维持或先发制人治疗的研究报告称，即使在5至10mg的中等剂量下，来那度胺Lenalidomide给药后严重GVHD的发生率也会过高。相比之下，在这项研究中，患者耐受高达25mg来那度胺Lenalidomide的剂量，结合AZA，GVHD率可接受。那么为什么这项研究会产生与以前报告不同的结果呢？以前研究中接受来那度胺Lenalidomide维持治疗的大多数患者接受了T-replete同种异体移植，而该系列中的患者接受阿仑单抗或抗胸腺细胞球蛋白作为GVHD预防，这可能是相关的。或者，AZA的共同给药可能会增加T调节细胞的扩增，因此，当来那度胺Lenalidomide在移植后早期给药时，探索AZA共同给药是否会降低GVHD的风险将是有趣的。　　

　　为了在如此复杂的患者群体中获得MTD，我们采用了量身定制的CRM设计，该设计整合了重要的临床判断。与常见的基于规则的设计以及修正的毒性概率区间和贝叶斯最优区间相比，CRM在确定MTD方面提供了更高的准确性。除了具有有利的统计特性外，实施允许在该人群中进行临床判断的早期停止标准对于管理在起始剂量和较低剂量下观察到的过量DLT也很有价值。这是通过使用一种新的面向研究者的工具DTP来实现的，该工具可以提前制定剂量决定。　　

　　据我们所知，这是第一个试验，它实施了定制的CRM与DTP，将复杂的剂量发现设计转化为试验者的简单决策。使用这种创新设计的好处不仅体现在设计阶段，而且体现在试验运行期间，剂量路径易于可视化，简化了复杂设计的统计黑匣子。此外，通过采用这种灵活的设计，加速了对这一高风险患者群体中MTD的评估，该设计有效应对了由于早期患者退出而导致的意外剂量错误和队列规模变化的挑战，不一定需要更换所有患者是无价的。由于此类意外偏差可能导致后续队列（最初计划在模型推荐剂量下将队列规模设为3人）采用不同的路径，因此DTP可以轻松更新。这些共同导致了大量时间和资源的节省。对于传统的3+3设计来说，这种不可预见的情况是很难发生的。在最终确定MTD时，62%（21名中的13名）患者已在MTD接受治疗。CRM的实施允许更准确地确定MTD，同时以最佳剂量水平治疗大多数患者。　　

　　T细胞是同种异体移植后抗癌免疫反应的主要武器，但其在AML中的功能状态仍存在争议。在一个较小的队列中，AML患者的T细胞耗竭可能预测同种异体SCT后的复发。28相应地，我们已经证明移植后患者的T细胞具有耗竭表型，表现为PD1和LAG3表达增加，同时干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α、IL-2、IL-5和IL-6分泌。我们表明联合AZA/来那度胺Lenalidomide治疗不会逆转T细胞表型，并且T细胞状态与同种异体移植后对这些药物的反应无关。这些发现扩展了我们之前的结果，即AML为T细胞创造了免疫抑制微环境。逆转T细胞耗竭的替代方法可能是增强AML患者移植后免疫监测的辅助手段。　　

　　我们的数据确立了来那度胺Lenalidomide/AZA组合作为同种异体移植后复发性AML患者的抢救疗法的潜在重要作用，并支持在这一主要未满足需求的领域将这种新方案与强化化疗进行随机比较。或者，联合来那度胺Lenalidomide/AZA治疗可以作为维持治疗或由于需要至少三个治疗周期才能最大限度地提高反应，先发制人地用于有可测量残留疾病证据的患者。详情请扫码咨询：