劳拉替尼（Lorlatinib）是一种新型的、高效的、脑渗透性的第三代 ALK/ROS1 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，它对大多数已知的耐药突变具有广谱效力，这些突变可能在克唑替尼和第二代 ALK TKI 治疗期间产生。劳拉替尼的安全性是基于 295 名接受推荐剂量的劳拉替尼 100 mg 每天一次的患者建立的。与劳拉替尼相关的不良事件的严重程度主要为轻度至中度，其中包括高胆固醇血症 (82.4%)、高甘油三酯血症 (60.7%)、水肿 (51.2%)、周围神经病变 (43.7%) 和中枢神经系统影响 (39.7%)。最常被报道。这些可以通过剂量调整和标准支持性药物治疗来有效管理，由于不良反应而永久停药的发生率很低。大多数患者（81.0%）至少接受了一种降脂药物。支持疗法的处方还应考虑通过特定 CYP450 酶的参与与劳拉替尼发生药物相互作用的可能性。
尽管第二代间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 取得了进展，但耐药性的出现和中枢神经系统转移的进展仍然是 ALK 阳性非小细胞肺癌的临床重要问题。劳拉替尼（Lorlatinib）是一种有效的脑渗透性第三代大环 ALK/ROS1 TKI，对大多数已知的耐药突变具有广谱效力，这些突变可能在现有的第一代和第二代 ALK TKI 治疗期间产生。本文为劳拉替尼报告的主要不良反应的临床管理提供了建议。
劳拉替尼：药理学
在临床前研究中，据报道劳拉替尼（Lorlatinib）具有优势的药代动力学特性，包括低血浆清除率、100% 口服生物利用度和中等分布容积。劳拉替尼可与食物一起服用或不与食物一起服用，吸收迅速（给药后 1-2 小时出现血浆峰值浓度），终末消除半衰期为 19.0-28.8 小时（辉瑞，存档数据）。脑脊液/血浆（未结合）的平均比率为 0.75，支持劳拉替尼的高血脑屏障渗透率]。劳拉替尼主要由细胞色素 P450 (CYP)3A、CYP2C19 和 CYP2C8 以及尿苷 5'-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶代谢，并且还表现出对 CYP3A4/5 的时间依赖性抑制以及 CYP2B6 和 CYP3A4 的诱导（辉瑞公司，存档数据）。因此，劳拉替尼可能有可能改变由 CYP2B6 或 CYP3A 代谢的其他共同给药药物的药代动力学。一项 I 期、开放标签、交叉研究发现，同时服用劳拉替尼和利福平会导致天冬氨酸和丙氨酸转氨酶水平升高（辉瑞，存档数据）。因此，禁止将强 CYP3A4/5 诱导剂与劳拉替尼一起使用。
劳拉替尼：临床经验
在一项正在进行的 I/II 期研究中，劳拉替尼（Lorlatinib）在 ALK 阳性或 ROS1 阳性晚期非小细胞肺癌患者中表现出具有临床意义的益处，包括显着的颅内疗效，这些患者未经治疗或接受过一系列先前的 ALK 抑制剂治疗或不接受化疗 [19]、[20]。根据先前的治疗和重排状态，本研究 II 期部分的患者被纳入六个扩展队列（扩展队列 1-5，ALK 阳性；扩展队列 6，ROS1 阳性），其详细信息之前已提供。2017 年 4 月，美国食品和药物管理局 (FDA) 授予劳拉替尼突破性疗法指定，用于先前接受过一种或多种 ALK 抑制剂治疗的 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者，并于 2018 年 11 月授予劳拉替尼加速批准用于用于治疗接受克唑替尼和至少一种其他 ALK TKI 治疗后疾病进展的 ALK 阳性转移性 NSCLC 患者，或使用艾乐替尼或色瑞替尼作为第一个 ALK TKI 治疗后疾病进展的患者。比较劳拉替尼和克唑替尼作为 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的一线治疗的III 期 CROWN 研究目前正在招募患者。
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