对布吉他滨/布加替尼有持久反应的新型ALK突变

　　间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 酪氨酸激酶抑制剂是ALK重排非小细胞肺癌 (NSCLC)的首选初始治疗方法。虽然对下一代抑制剂的初始反应是稳健的，但预计几乎所有患者都会出现获得性耐药。耐药性通常由沿溶剂前沿的点突变介导。使用获得的突变谱来指导治疗仍在研究中，主要基于临床前数据，证明耐药细胞系对可用激酶抑制剂的敏感性。在这里，我们描述了ALKL1196Q 突变发生后的结果。我们介绍了一名 IV 期ALK患者重排肺癌患者接受一线克唑替尼 250 毫克每天两次，然后在进展时接受二线艾乐替尼 600 毫克每天两次。当注意到进展的放射学证据时，进行活组织检查。下一代测序 (NGS) 鉴定了获得性ALKL1196Q 突变。该患者接受了三线布加替尼（布吉他滨）治疗，每天 90 毫克，并逐渐增加到每天 180 毫克，并在一年后实现了仍在进行中的部分缓解。我们强调仅使用血浆时的假阴性ALK突变结果，特别是在早期转移性疾病中。我们还讨论了如何使用特定的ALK耐药突变来指导治疗与临床相关的研究。

　　一名 60 岁女性于 2016 年 11 月因咳嗽和右侧腰痛就诊。她从不吸烟。诊断性 CT 成像显示原发性左下叶肺肿块、病理性扩大的纵隔和肺门淋巴结肿大以及多发性肝转移。CT 引导的肝活检证实为 IV 期肺腺癌，分子检测确定了EML4-ALK融合。她每天两次接受克唑替尼 250 毫克的治疗，并获得了持续 7 个月的部分缓解。然后扫描显示肝脏进展和新的脑转移。她开始每天两次服用 600 毫克二线艾乐替尼，并在肝脏和脑转移中取得了快速反应，并维持了 15 个月。常规 CT 扫描显示新的肝转移；所有其他疾病保持不变，检查时没有新的症状或发现。正电子发射断层扫描 (PET) 扫描显示新肝脏病变中存在氟脱氧葡萄糖 (FDG) 活性，而其他区域没有 PET 狂热病。循环肿瘤 DNA (ctDNA) 测试仅显示原始EML4-ALK融合，没有新的ALK突变。新肝脏病变的活检证实了 NSCLC，NGS 确定了已知的EML4-ALK融合以及获得性ALKL1196Q 突变。她开始每天 90 毫克的三线布加替尼，并于 2018 年 11 月升级至每天 180 毫克。 2018 年 12 月的重复 PET/CT 显示新肝转移灶中 FDG 摄取消退，其他任何疾病部位都没有变化。在开始三线布加替尼（布吉他滨）治疗 17 个月后，大脑和身体的连续成像显示疾病得到持续控制。她一直很好地耐受治疗，没有任何不良副作用。

　　在涉及人类参与者的研究中进行的所有程序均符合机构和/或国家研究委员会的道德标准以及赫尔辛基宣言（2013 年修订）。本病例报告的发表已获得受试者的知情同意。

　　ALK 激酶抑制剂是具有ALK融合的NSCLC 的标准初始疗法，可提供快速、深入和持久的反应。虽然克唑替尼是在这种情况下获批的第一种药物，但下一代 ALK 抑制剂如艾乐替尼和布加替尼（布吉他滨）进一步改善了一线结果。对下一代 ALK 抑制剂（如艾乐替尼）的耐药性很复杂，正在研究克服和预防耐药性的策略。其他 ALK 激酶抑制剂已显示出活性，劳拉替尼目前被批准在艾乐替尼进展后使用。

　　目前，后续 ALK 抑制剂的使用是经验性的，但通过 NGS检测特定的获得性ALK点突变越来越可行。现有的数据预测到基于所获取的突变谱ALK抑制剂的敏感性可能指导治疗的决定，但在很大程度上是临床前。

　　的ALK看门突变L1196M是更常用描述抗性突变之一。根据临床前模型，布加替尼（布吉他滨）有望在存在ALKL1196M 突变的情况下保持活性。在这种情况下遇到的ALKL1196Q 突变尚未在临床上得到描述，但预计具有与 L1196M 相似的特性。一份临床前报告描述了ALK1196Q 介导的对艾乐替尼和克唑替尼的耐药性。虽然在这种情况下使用布加替尼（布吉他滨）是成功的，但它是一个单一的案例，仍然是解释的主要限制。

　　结论

　　该报告是对艾乐替尼出现的ALKL1196Q 突变的第一个临床描述，随后是成功且持久的布加替尼（布吉他滨）治疗。该病例还强调了仅使用血浆时可能出现假阴性ALK突变结果，尤其是在进展不广泛时。在这种情况下，需要组织活检和分子检测来揭示耐药机制——并且要注意活检是新的肝脏病变，而不是反应性病变之一，这不会提供有用的临床信息。使用特定的ALK指导治疗的耐药突变是合理的，但尚未得到临床验证。微信扫描下方二维码了解更多：