解码乐/劳拉替尼的脑渗透能力

　　劳拉替尼（解码乐）是一种有效的第三代 ALK/ROS1 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，旨在穿透血脑屏障。我们报告了在先前接受过 ALK TKI 治疗的 ALK 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中使用劳拉替尼的中枢神经系统 (CNS) 和非 CNS 进展的累积发生率。在一项正在进行的 II 期研究 (NCT01970865) 中，根据治疗史将 198 名 ALK 阳性 NSCLC 患者纳入198 名 ALK TKI ≥ 1 之前的扩展队列 (EXP)。患者每天接受一次 100 毫克劳拉替尼。通过独立的中央审查，对患者进行疾病进展分析，分类为 CNS 或非 CNS 进展。采用竞争风险方法计算累积发生概率。

　　结果：

　　59 名患者接受了克唑替尼作为他们唯一的既往 ALK TKI（EXP2-3A）；有基线 CNS 转移的患者 (n = 37)在 12 个月时 CNS 和非 CNS 进展的累积发生率 (CIR) 均为 22%，并且在 12 个月时非 CNS 进展的 CIR 高于 CNS 进展的 CIR无基线 CNS 转移的患者 [43% vs. 9% (n = 22)]。在接受 ≥ 1 种既往二代 ALK TKI [EXP3B–5 (n = 139)] 的患者中，有和无基线 CNS 转移的患者在 12 个月时非 CNS 进展的 CIR 高于 CNS 进展的 CIR（35 % vs. 23% (n = 94) 和 55% vs. 12% (n = 45)。

　　结论：

　　劳拉替尼（解码乐）在接受克唑替尼或第二代 ALK TKI 治疗后疾病进展的预先治疗过的 ALK 阳性 NSCLC 患者中显示出显着的颅内活性，无论是否存在基线 CNS 转移。

　　尽管患有与第一代ALK TKI克唑替尼和第二代ALK的TKI ALK阳性晚期以下治疗非小细胞肺癌，包括ceritinib，alectinib和brigatinib之间令人印象深刻的初始响应，CNS进展仍然是一个临床显著问题。因此，仍然需要有效管理 ALK 阳性 NSCLC 中的 CNS 转移。我们的研究结果表明，劳拉替尼（解码乐）对既往接受过治疗的 ALK 阳性 NSCLC 有或没有基线 CNS 转移的患者具有强大的 CNS 活性，这些患者在使用克唑替尼和/或第二代 ALK TKI 后疾病进展。

　　在先前接受克唑替尼或二代 TKI 治疗的基线 CNS 转移患者中，12 个月时 CNS 进展的 CIR 相对较低（22-23%），累积发生率曲线表明颅外进展的概率普遍高于颅内进展，表明劳拉替尼（解码乐）对 CNS 转移具有高度活性。此外，正如 6 到 12 个月之间 CIR 相对较小的增加所证明的那样，劳拉替尼治疗对 CNS 进展的保护作用持续存在，表明这种对 CNS 的益处是持久的。在克唑替尼难治性患者中使用艾乐替尼进行的类似分析报告称，在基线 CNS 转移患者中，CIR 进展的 CIR 始终高于非 CNS 进展。在我们的研究中没有基线 CNS 转移的患者中，两个患者组中非 CNS 进展的 CIR 高于 CNS 进展的 CIR 表明，劳拉替尼还可以预防 ALK 阳性 NSCLC 的脑转移扩散。没有基线 CNS 疾病的患者的这种保护作用随着时间的推移保持不变，这可以通过两组 6 至 12 个月的 CNS 进展的 CIR 不变（EXP2-3A 为 9%，EXP3B-5 为 12%）来证明。尽管应谨慎解释这些发现，但考虑到某些亚组中的患者人数较少以及分析的探索性事后性质，这些数据进一步支持在先前仅接受克唑替尼或先前接受过第二代 ALK 治疗的患者中观察到的大量颅内抗肿瘤活性本 II 期研究中的 TKI。劳拉替尼还在基线时进展的先前接受过照射的脑部病变中显示出具有临床意义的益处，这是治疗选择有限的转移的一个子集。有这些转移灶的患者可考虑局部再放疗或全脑放疗；然而，神经认知障碍和生活质量下降仍然是此类治疗的重要问题。总之，我们的研究结果表明，劳拉替尼强大的 CNS 活性可能会减轻对局部 CNS 导向疗法的额外治疗的需求。因此，对于使用 ALK TKI（包括脑渗透性第二代 TKI）出现 CNS 进展的患者，劳拉替尼是一种高效的治疗选择。

　　此处报告的 CNS 进展的 CIR 通常低于非 CNS 进展的 CIR，再加上先前报告的疗效结果，可能表明劳拉替尼（解码乐）在 CNS 中比在颅外部位具有更持久的活性。这种差异的一个潜在原因可能是由于 BBB 在不同程度上减弱了 CNS 对先前治疗（如 ALK TKI 和化疗）的暴露，因此在基线时 CNS 病变暴露于较少的治疗。对劳拉替尼耐药活检的分析发现，ALK耐药突变通过连续的 ALK TKI积累，表明较少接触 ALK TKI 可能会阻止对劳拉替尼产生耐药性的突变的出现。因此，很容易推测 CNS 病变的突变异质性比非 CNS 病变少，可能发生的耐药突变更少。此外，特定转移部位（例如，脑、肺和肝）的肿瘤微环境可能多种多样，并且已被证明会影响对抗癌治疗的反应。

　　软脑膜癌病与预后不良有关，因此被列入大多数 NSCLC 试验的排除标准。在我们的研究中，在基线时出现软脑膜受累的两名患者中均观察到持久的总体和颅内反应。尽管患者数量很少，但这些数据表明劳拉替尼（解码乐）可能具有抗软脑膜疾病的活性，这可能是由于其在临床前研究中所证明的高 CNS 通透性。其他脑渗透性 ALK TKI，艾乐替尼和色瑞替尼，在软脑膜癌病的病例报告中显示出类似的活性，进一步证实了这一假设。

　　使用劳拉替尼（解码乐）报告的与 CNS 相关的 AE 的严重程度通常为轻度至中度，并且在有或没有基线 CNS 转移的患者之间具有可比性。与劳拉替尼治疗相关的 CNS 效应的更多细节（即认知功能、情绪和言语的变化，以及对独特 AE 特征管理的综合指导）已经发表 。

　　总体而言，该分析的结果表明，对于接受克唑替尼和/或第二代 ALK TKI 治疗后疾病进展的 ALK 阳性 NSCLC 患者，无论是否存在基线 CNS 转移，劳拉替尼（解码乐）均能有效治疗和预防 CNS 转移。微信扫描下方二维码了解更多：