克唑替尼Crizotinib单药治疗分析

　　克唑替尼单药治疗和克唑替尼加EGFR-TKI治疗都提供了有希望的结果。这是一份样本量相对较大的报告，评估了克唑替尼对亚洲NSCLC患者EGFR-TKI治疗后获得性MET扩增的疗效。　　

　　MET扩增是导致EGFR-TKI获得性耐药的机制之一。根据之前的报道，5％-20患有转移性EGFR突变的NSCLC％发展通过MET扩增[获取到EGFR-TKI的电阻。先前的研究报告了使用MET抑制剂治疗的EGFR突变型NSCLC和获得性MET扩增患者。克唑替尼是MET扩增患者的有效MET抑制剂；然而，尚未确定在对EGFR-TKI产生耐药性后接受克唑替尼治疗的患者的结果。　

　　在目前的研究中，我们报道了外显子21L858R突变患者（88.9%）因MET扩增引起的获得性耐药机制的发生率高于EGFR外显子19缺失患者（11.1%）。T790M突变的出现被认为是EGFR-TKI获得性耐药的最常见机制。外显子19缺失患者和外显子21L858R突变患者获得性T790M突变的发生率不同。在AURA（327名患者）和AURA2试验（383名患者）中进行了T790M检测测试，发现外显子19缺失患者比L858R突变患者发生T790M突变的风险更高（73%vs.58%；P=0.0002)。进行了类似的研究，并报道了相应的T790M突变率分别为69%（94/137）和30%（41/137）。一项涉及更多患者的观察试验有望证实这一趋势。　　

　　MET基因是一种临床相关的突变，可预测对MET抑制剂治疗的反应。众所周知，基于基因检测的靶向治疗可以提高癌症患者的生存率。在我们的研究中，与接受克唑替尼治疗的患者相比，接受化疗而非克唑替尼治疗的四名患者的mOS显着缩短（39.5个月对17.0个月，P<0.001）。因此，获得性c-MET扩增的患者可能受益于克唑替尼治疗。需要大样本前瞻性临床研究进行进一步评估。　　

　　此外，这些患者接受克唑替尼单药治疗或克唑替尼加EGFR-TKI治疗的疗效和生存率尚不清楚。Met基因介导的EGFR-TKI获得性耐药涉及激活PI3K/mTOR下游的信号通路。MET扩增对MET抑制剂治疗敏感，包括克唑替尼或其他MET-TKI，这支持将EGFR-TKI与MET抑制剂结合以克服获得性耐药的方法。吉村等人。报道了克唑替尼单药治疗厄洛替尼治疗和PR期间获得MET扩增的EGFR突变NSCLC首例成功，但未观察到PFS。之前的研究调查了INC280（一种c-MET抑制剂）联合吉非替尼治疗EGFR-TKI耐药的c-MET阳性NSCLC患者的疗效，ORR为29%，DCR为73%；mPFS为5.6个月。已经证明MET抑制剂联合EGFR-TKI可以克服NSCLC临床前模型中由异常c-Met激活介导的EGFR-TKI耐药性；然而，这些接受克唑替尼治疗的患者的疗效和生存数据很少发表。　　

　　一份病例报告显示，接受克唑替尼加吉非替尼治疗的患者的PFS为8.8个月。报道，克唑替尼治疗导致EGFR突变阳性NSCLC患者在EGFR-TKI治疗后获得c-MET扩增（所有8名患者）的短期反应。显示PR为50%，mPFS为1.4个月。患者接受了克唑替尼单药治疗（n=2）或与第一代（n=3）或第三代（n=3）EGFR-TKI联合治疗。在我们的研究中，接受克唑替尼联合EGFT-TKI治疗的患者的mPFS长于克唑替尼单药治疗（12.6个月与6.0个月，P=0.315）。我们认为克唑替尼的疗效可能与其他基因突变、治疗模型和cMET与CEP7比率的共同发生有关。　　

　　在我们的研究中，两名患者(33.3%[2/6])出现3级不良事件并接受了剂量调整。只有一项1期研究报告了每天两次100毫克和150毫克作为厄洛替尼和克唑替尼的MTD。迄今为止，尚未建立标准的联合治疗方案。因此，无论是克唑替尼单独治疗组还是联合治疗组，患者都接受了标准剂量的克唑替尼治疗。我们认为，与最初接受EGFR-TKI和克唑替尼联合治疗的患者相比，已经接受过EGFR-TKI治疗的患者可能更能耐受不良反应。维格尔等人。报告称，三名患者需要调整克唑替尼剂量，其中两名接受克唑替尼单药治疗，另一名接受克唑替尼和奥希替尼治疗。在接受克唑替尼加厄洛替尼治疗的三名患者中，所有患者均耐受标准剂量，无需调整剂量。　　

　　因此，获得性MET的患者，联合治疗不会增加不良反应的频率，并且患者可以耐受标准剂量。此外，两种药物联合使用可能会增加肝毒性。与吉非替尼相比，在总体发生率和腹泻方面，埃克替尼与治疗相关的不良事件数量较少，这表明埃克替尼可能具有更好的安全性。此外，高剂量埃克替尼（250mgtid）对携带21个L858R突变的NSCLC患者具有可耐受的毒性。因此，埃克替尼的耐受性相对较好，接受联合治疗的患者不良反应可控。当然，在临床治疗中，要密切监测不良反应，及时调整药物剂量。　

　　应该提到我们研究的局限性。尽管与之前的类似研究相比，本研究招募了最大的患者样本，但18名患者中只有6名接受了克唑替尼Crizotinib加EGFR-TKI治疗。由于小组成员有限，统计分析的能力可能已经受到影响。此外，未考虑其他潜在存在的突变。详情请扫码咨询：