他拉唑帕尼/他拉唑帕利在新辅助治疗中作为单药

　　在早期手术前作为单药给药时，关于 PARPi 抗肿瘤活性的数据有限。这个想法是 PARPi 单一疗法可能会优化 PARP 抑制，同时最大限度地减少毒性。对 60 名在手术前 4-5 天内接受五种剂量水平的 OLA BID 的患者进行了具有药效学和药代动力学终点的术前 I 期研究。该研究显示，血浆暴露量低于预期，但在肿瘤中的药物浓度显着，外周血细胞和肿瘤组织中的 PARP 抑制作用。

　　最近，MD 安德森癌症中心进行了一项试点试验，以评估在 gBRCA1/2m 的 HER2 患者开始标准新辅助化疗之前，在 2 个月内每天一次 (OD) 1 mg 口服他拉唑帕利（他拉唑帕尼) 的短期疗程- BC 早期阴性。就“PARP 捕获”能力而言，他拉唑帕利（他拉唑帕尼)被认为是最强大的 PARPi，这一特征与体外细胞毒性作用相关，可能是这种情况下单药治疗的最佳候选者。主要目的是评估在两年内招募 20 名患者的可行性，但由于快速增长（8 个月内 13 名患者）和抗肿瘤活性的显着证据——所有患者都进行了临床超声评估，因此该研究提前停止——基于反应（肿瘤体积中位数减少 88%），13 人中有 10 人有残留癌症负担 (RCB)-0-I，3 人有 RCB-II，在 TALA 单药和常规化疗后没有人有 RCB-III。未观察到 4 级毒性，有 7 种 3 级毒性，包括 3 种中性粒细胞减少症、2 种贫血症、1 种血小板减少症和 1 种白细胞减少症，只有 1 种导致剂量减少。所有患者均接受并完成了 TALA 后常规化疗。

　　鉴于这些有希望的结果，随后开始了一个扩展队列，其中 gBRCA1/2m、HER2 阴性、I-III 期 BC 患者在 4 至 6 个月内接受新辅助他拉唑帕利（他拉唑帕尼)作为单药治疗，不接受任何化疗，以评估无化疗和耐受的 pCR 率。共纳入 20 例患者，其中 gBRCA1m 状态 16 例，TNBC 15 例，II 期患者 12 例，III 期患者 3 例。19 名患者完成了 6 个月的治疗，其中 10 名获得了 pCR（RCB-0：53%），而另外两名患者获得了 RCB-1。RCB 0-I 的总体率为 63%，TNBC 为 57%，HR+ 为 80%，gBRCA1m 为 53%，gBRCA2m 为 100%。值得注意的是，在对常规治疗反应可能性较低的肿瘤类型中观察到 pCR，例如小叶癌、炎性乳腺癌和化生性软骨肉瘤癌。12 名患者接受了术后化疗（主要是 TNBC 患者）。耐受性与以前的他拉唑帕利（他拉唑帕尼) 临床经验一致，包括贫血（8 名患者在治疗期间接受了红细胞输注）、轻度恶心和疲劳。

　　值得注意的是，他拉唑帕利（他拉唑帕尼) 治疗期间对月经没有明显影响。基于 33 名患者，这些数据可能被视为初步数据，但它们代表了乳腺癌单次 PARPi 单药治疗后病理完全缓解的第一个结果。在接受新辅助细胞毒性化疗的早期 BC 患者的 gBRCA1/2m 队列中，无论是基于铂还是无铂方案，它们都与其他报告的结果相比具有优势。一项验证性的多中心 II 期研究正在进行中，在相同的新辅助设置中测试相同的他拉唑帕利（他拉唑帕尼) 方案。重要的是，将收集各种患者报告的结果，这可能有助于评估他拉唑帕利（他拉唑帕尼) 对生活质量的影响，如果 PARP 单药治疗在这种情况下挑战传统化疗，这是一个重要的终点。预期的无转移生存报告会很有趣。不幸的是，这项研究中缺乏对照组，因此无法在疗效或耐受性方面与新辅助化疗进行直接比较。另一项正在进行的研究是在 gBRCA1/2m 可手术的 BC 患者中评估单药尼拉帕尼，以乳房磁共振成像 (MRI) 评估的肿瘤体积变化作为主要终点 。

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