劳拉替尼(lorlatinib)的脑渗透能力已证实

　　马萨诸塞州总医院放射化学项目与辉瑞合作，开发了独特的11C 和18F 标记策略来合成劳拉替尼 (lorlatinib) 的同位素，该产品正在进行 III 期临床试验研究，用于治疗非小细胞肺具有特定分子改变的癌症。癌症治疗的一个主要目标是测量肺癌患者脑转移中这种药物的浓度，而血脑屏障的渗透对于最佳治疗结果很重要。我们最近在Nature Communications 上发表的文章在包括非人类灵长类动物 (NHP) 在内的临床前模型中采用了放射性标记的劳拉替尼和正电子发射断层扫描 (PET) 研究，这些模型证明了该化合物的高脑渗透性。我们未来对放射性标记劳拉替尼的工作将包括在啮齿动物肿瘤模型和正常 NHP 中进行高级 PET 评估，以实现临床转化。

　　我们最近公布的独特放射化学的策略应用到放射性标记的脑穿透性抗癌药物lorlatinib（劳拉替尼），这是正在进行I-III期临床试验的治疗非小细胞肺癌。劳拉替尼是孤儿受体酪氨酸激酶 c-ros 癌基因 1 (ROS1) 和间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 的下一代小分子大环抑制剂，是同类中第一个显示出显着脑渗透的药物。除了提高对 ALK 和各种突变体的效力外，劳拉替尼的设计还提高了穿过血脑屏障 (BBB) 的渗透性，尽管体内数据对于证实这一点至关重要，并确保对药物的持续投资发展。辉瑞肿瘤学团队需要证明劳拉替尼有足够的中枢神经系统 (CNS) 暴露量来靶向脑转移。我们的手稿题为“11C-和18ROS1/ALK 抑制剂劳拉替尼在非人类灵长类动物中的 F-同位素”通过与具有合成有机和药物化学专业知识以及放射化学和分子成像专业知识的化学家之间的多机构合作来实现这一目标，马萨诸塞州综合医院和辉瑞。

　　随着新型候选药物进入临床试验，收集数据以证明机制证明至关重要。从根本上讲，有 3 个标准需要衡量，摩根等人将其称为“生存的三大支柱”。支柱 1，定义为“在目标作用部位暴露”，是一个核心原则，因为没有暴露就无法实现随后的 2 个支柱，即通过与药理学靶标（支柱 2）和下游药理学表达的结合实现靶标。支柱 3)。虽然直接测量支柱 1 可能难以执行，但如果候选药物可以很容易地用适当的放射性核素以不引起结构变化的方式进行放射性标记，则 PET 提供了一种方法来实现这一点。总体而言，PET 成像作为药物开发工具的使用在过去几十年中得到了扩展，并已证明在确定靶点暴露（支柱 1）、优化药物调度、患者选择/分层和疾病/治疗监测方面卓有成效.

　　我们的主要目标是测量肺癌患者脑肿瘤病变中劳拉替尼 (lorlatinib) 的浓度，并确认其对血脑屏障的渗透，这被认为对最佳治疗结果很重要。为了通过 PET 评估劳拉替尼的生物分布和全身剂量测定，我们制备了劳拉替尼的11C 和18F 同位素。碳 11 标记的劳拉替尼常规制备具有良好的放射化学产率，非人类灵长类动物的 PET 成像证实其具有高 BBB 渗透性。当传统标记方法失败时，包括自动多步11C 标记过程和基于螺环碘鎓叶立德 (SCIDY) 的放射性氟化在内的新型放射性标记策略对于实施 PET 成像研究至关重要。特别是，我们的 SCIDY 技术已在其他人类 PET 成像研究中得到验证，并且被学术中心和放射性药物行业用于制备以前难以制备的先导药物分子的同位素。

　　在非人类灵长类动物中对11C 放射性标记的劳拉替尼 (lorlatinib) 成像提供了明确的体内确认，即所需的 BBB 通透性与快速脑摄取。峰值测量的大脑浓度局部高，小脑在注射后约 10 分钟超过标准化摄取值 2。区域摄取表现出适度的异质性，但通常与预期的 ALK 分布一致，小脑、额叶皮层和丘脑的放射性浓度最高；其他皮质灰质的中间水平；和白质中的最低值。根据支柱 1，这些 PET 成像结果支持劳拉替尼以足够的浓度穿过 BBB，从而可能对脑转移有效。

　　为支持支柱 2，我们寻求通过与药理学目标结合来建立目标参与。在此，我们通过 PET-CT 成像结合阻断研究评估了皮下人类 H3122（EML4-ALK 阳性）异种移植物小鼠对 [11C] 劳拉替尼的肿瘤吸收。这些研究表明，在注射 [11C] 劳拉替尼 (>2% ID/g) 并与未标记的劳拉替尼联合注射后，肿瘤摄取在大约 30 至 60 分钟内达到平台期，导致肿瘤摄取显着降低 (<0.4 % ID/g)，从而为支柱 2 提供支撑。

　　癌症存在或进展到 CNS 与 NSCLC 患者较差的预后相关，并构成真正未满足的医疗需求。在这个临床试验成本和时间不断增加的时代，在劳拉替尼 (lorlatinib) 的案例中，与许多其他研究一样，经过严格设计的 PET 成像研究已被证明是药物发现和开发中宝贵的早期临床开发工具。通过体内 PET 成像研究确认支柱 1 和支持支柱 2，这种共生的学术-工业合作伙伴关系不仅为前所未有的成像目标带来了 2 种新型 PET 放射性示踪剂，而且还激发了新碳 11 和氟 18 标记的开发方法论。我们预计在不久的将来将放射性标记的劳拉替尼翻译用于 PET 临床研究。我们预计将围绕中枢神经系统内未探索的激酶靶点进行多项首次人体研究。微信扫描下方二维码了解更多：