口服间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 在治疗 ALK 重排的非小细胞肺癌 (NSCLC) 方面显示出显着益处。然而，几乎所有患者在接受克唑替尼等一线 ALK-TKI 治疗后都会出现疾病进展。使用第三代 ALK-TKI 劳拉替尼（lorlatinib）进行治疗可在疾病进展后产生显着的临床影响，即使是在体能状态非常差的患者中也是如此。在这里，我们回顾了两例转移性 ALK 重排 NSCLC 的临床病例，他们用第一代 ALK 抑制剂控制了肺部疾病。然而，疾病在中枢神经系统中进展迅速，具有严重的神经系统症状。使用第三代 ALK-TKI 劳拉替尼治疗后，两名患者均出现快速的放射学和临床脑反应。
在这两种情况下，第二代 ALK-TKI 在靶向脑转移方面的效果似乎不如劳拉替尼（lorlatinib），因为在使用第二代 ALK-TKI 治疗期间，两名患者都表现出神经功能恶化，并且在改用第二代 ALK-TKI 后临床和放射学迅速改善。劳拉替尼。接受第二代 ALK-TKI 治疗的患者出现颅内疾病进展的原因有多种。
首先，已经确定了第一代和第二代 TKI 获得性耐药的不同机制，包括继发性 ALK 突变、ALK 融合基因扩增和替代信号通路的激活。
劳拉替尼在抑制 ALK 依赖性信号传导、抑制细胞生长和诱导细胞凋亡方面比克唑替尼强 30 倍，因此，使其成为所有临床相关克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼耐药 ALK 突变的最有效抑制剂，尤其是对 G1202R 的抑制作用。是对第一代和第二代 TKI 产生耐药性的最常见原因。
在这些情况下，不知道是否发生突变导致对克唑替尼、布加替尼和色瑞替尼的获得性耐药。由于疾病的快速过程和进展部位，无法获得用于分子分析的活组织检查。
发生颅内疾病进展的第二个原因是无法穿过 BBB。众所周知，第一代口服 TKI，如克唑替尼，对 BBB 的渗透率较低，而大多数第二代和第三代 ALK 抑制剂可有效渗透 BBB，在脑脊液中达到高浓度。实际上，根据个别病例报告，CNS 与克唑替尼血清浓度的比率似乎在 0.0006–0.001 的范围内。而体内研究表明，劳拉替尼的脑脊液浓度达到未结合血浆浓度的 75%。此外，劳拉替尼对 BBB 的渗透由 Collier等人使用碳11标记和氟18证实- 非人类灵长类动物模型中标记的劳拉替尼和初始正电子发射断层扫描成像。5
Zou等人证明了一种更有效的 ALK 抑制剂，其效力比劳拉替尼高 1.5 倍，但中枢神经系统可用性较低（6%），但在同一颅内肿瘤模型中未能维持肿瘤生长抑制，这表明对脑转移的渗透起主要作用。在劳拉替尼活性中的作用。9
总体而言，这些结果表明劳拉替尼（lorlatinib）可以有效地穿过 BBB 以诱导显着且持久的 CNS 反应。
在我们的第一个案例中，色瑞替尼被短暂使用，因此色瑞替尼对脑转移的实际影响仍然很大程度上未知，但治疗转换被认为是坚定的。
然而，临床恶化连同血清肿瘤标志物模式表明进展。然而，脑室腹腔引流的使用对患者的临床没有影响，可能是由于已经存在的脑积水。随着时间的推移测量癌胚抗原 (CEA) 被证明可用作疾病进程的预测标志物。血清 CEA 水平可能反映了一些 ALK 重排 NSCLC 患者的疾病程度和治疗反应。
在案例 2 中，尽管使用了 brigatinib 2 个月，但疾病仍然进展。
随后病例 1 中肿瘤标志物的快速下降和两名患者的迅速临床改善表明劳拉替尼（lorlatinib）在大脑中具有快速的抗肿瘤活性。这在两种情况下都得到了临床和放射学证实。我们患者对劳拉替尼的良好脑反应表明，劳拉替尼可以作为脑部放疗的替代方案，用于在第二代 ALK-TKI 治疗期间出现脑进展的患者。微信扫描下方二维码了解更多：
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