背景：尽管取得了进展，但对酪氨酸激酶抑制剂的获得性耐药仍然是成功治疗癌症的一个严重问题。在此类药物中，普纳替尼Ponatinib已被证明具有显着的长期疗效，但其细胞毒性可能会受到自噬的阻碍。在这项研究中，我们检查了神经母细胞瘤中普纳替尼Ponatinib抗性进化的可能性，并评估了自噬可能为肿瘤细胞提供生存优势的程度。
方法：使用SK-N-BE(2)、SH-SY5Y和IMR-32人神经母细胞瘤细胞系在体外和在体内使用斑马鱼和小鼠模型测定普纳替尼Ponatinib在诱导自噬中的作用。使用氯喹（CQ）-溶酶体代谢和自噬通量的阻断剂-和普纳替尼Ponatinib进行单独和联合治疗，并使用代谢和免疫组织化学测定确定对细胞活力的影响。通过免疫印迹和蛋白质阵列、免疫荧光和透射电子显微镜分析自噬流的激活。在临床相关的神经母细胞瘤小鼠模型中测试了普纳替尼Ponatinib和CQ的联合治疗。
结果：我们的结果证实，在神经母细胞瘤细胞和野生型斑马鱼胚胎中，普纳替尼Ponatinib诱导自噬囊泡的积累-自噬激活的标志。CQ对自噬通量的抑制恢复了普纳替尼Ponatinib的细胞毒性潜力，从而使自噬具有细胞保护性质。在小鼠中，使用CQ作为辅助治疗显着提高了普纳替尼Ponatinib获得的抗肿瘤作用，从而导致肿瘤块的进一步减少。
结论：这些发现共同支持了自噬监测在预见普纳替尼Ponatinib给药的治疗方案中的重要性，因为这可以预测耐药性的获得。研究结果还确定了联合使用CQ和普纳替尼Ponatinib的潜力，为在即将到来的神经母细胞瘤治疗方案中考虑它们铺平了道路。详情请扫码咨询：
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