他达拉非(Tadalafil)是否可以逆转肿瘤诱导的免疫抑制

　　髓源性抑制细胞 (MDSC) 和调节性 T 细胞 (Treg) 在头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 的进展中起关键作用。基于我们的临床前数据证明磷酸二酯酶 5 (PDE5) 抑制可以调节这些细胞群，我们评估了 PDE5 抑制剂他达拉非（Tadalafil）是否可以逆转肿瘤诱导的免疫抑制并促进 HNSCC 患者的肿瘤免疫。

　　实验设计：

　　首先，我们在功能和表型上表征了 HNSCC 中的 MDSC，并回顾性地确定它们在肿瘤部位的存在是否与复发相关。然后，我们进行了一项前瞻性单中心、双盲、随机、三臂研究，其中接受口腔和口咽肿瘤根治性手术切除的 HNSCC 患者接受他达拉非 10 μg/天、20 μg/天或安慰剂治疗术前至少 20 天。在治疗前后评估血液和肿瘤 MDSC 和 Treg 的存在以及 CD8+T 细胞对肿瘤抗原的反应性。

　　结果：

　　MDSCs 以 HNSCC 为特征，它们的瘤内存在与复发显着相关。他达拉非治疗耐受性良好，显着降低了血液和肿瘤中的 MDSC 和 Treg 浓度（P< 0.05）。此外，治疗后对自体肿瘤抗原反应的血液CD8+T细胞浓度显着增加（P< 0.05）。他达拉非的免疫调节活性在中等剂量下达到最大，但在较高剂量下则不然。机制分析表明，高剂量的 PDE11 可能存在脱靶效应，通过增加细胞内 cAMP，可能会对抗肿瘤免疫产生负面影响。

　　结论：

　　他达拉非（Tadalafil）似乎通过以剂量依赖性方式降低 MDSC 和 Treg 并增加肿瘤特异性 CD8+T 细胞来有益地调节 HNSCC 患者的肿瘤微环境和宏观环境。

　　免疫系统在 HNSCC 的进展中起着关键作用，正如最初由肿瘤部位和血液中的众多免疫缺陷和免疫抑制群体（即 MDSC 和 Treg）的扩张所表明的。因此，免疫系统的治疗操作及其反应可能在 HNSCC 的治疗中发挥同样重要的作用。根据我们的临床前数据，我们通过概念验证随机、双盲、安慰剂对照的三组 II 期评估了相对较短疗程每日他达拉非对 HNSCC 的免疫调节影响临床试验。他达拉非通常耐受性良好，有不良副作用导致 10.3% (29 名中的 3 名) 接受他达拉非治疗的患者停止研究药物（严重背痛或更广泛的肌痛）。这个数字与之前报道的一致。所有 3 名患者在治疗中断后 24 小时内症状完全消退，无后遗症。

　　这是第一次试验证实，在人类中，临床前研究结果表示PDE5抑制在肿瘤承载的有益免疫调节效应：他达拉非显著减少MDSC和Treg号码在 HNSCC 患者的血液中，同时它增加了肿瘤特异性 CD8+T 细胞的浓度。MDSCs 和 Treg 均减少的原因尚不清楚。根据我们的临床前数据，我们可以推测 PDE5 抑制可以下调 MDSC 上的 IL4Ra，减少该受体介导的存活信号。或者，PDE5 阻断可能会阻止 MDSC 促进自身募集和分化的正循环。

　　头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 患者的免疫系统受到髓源性抑制细胞 (MDSC) 和调节性 T 细胞 (Treg) 的积累抑制，这些细胞在许多恶性肿瘤中的存在与不良预后有关。临床前模型表明，使用磷酸二酯酶 5 (PDE5) 抑制剂他达拉非（Tadalafil）可以克服 MDSC 和 Treg 的免疫抑制作用。在这里，我们首次通过对 HNSCC 患者进行的双盲、安慰剂对照临床试验证明这些临床前发现在人类中是正确的。具体来说，每天短疗程的他达拉非治疗足以显着减少 MDSCs 和 Treg，增加肿瘤特异性 CD8+循环中的 T 细胞，以及促进肿瘤部位CD8+T 细胞的活化。这项研究为人类恶性肿瘤的新治疗策略提供了理论依据。

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