他达拉非/希爱力治疗骨质疏松症

　　他达拉非（希爱力）和伐地那非是治疗勃起功能障碍最广泛使用的药物之一，影响了近 19% 的 20 岁以上男性。老年男性还患有与年龄相关的骨质流失，导致严重的骨折。我们表明，在小鼠中，这两种药物都作用于骨细胞，导致新骨的形成和旧骨去除的减少。由于骨量的这种净增加，我们推测他达拉非和伐地那非可用于共同治疗老年男性的勃起功能障碍和骨质疏松症，以及治疗绝经后女性的骨质疏松症。我们建议未来进行临床研究，以确定这些药物增加人体骨密度和降低骨折风险的能力。

　　我们报告说，两种广泛使用的治疗勃起功能障碍的药物，他达拉非（希爱力）和伐地那非，通过协调外周和中枢作用来增加骨量。值得注意的是，尽管产生了与交感神经中继一致的抗增殖基因特征，可以追溯到特定脑神经元的上游，但这两种药物还表现出独特的外周基因特征，体外成骨细胞生成和体内骨形成明显增加。同时，由于破骨细胞生成的抑制，体内破骨细胞的骨吸收减少。总而言之，合成代谢作用加上减少的骨去除相结合，提供了 DXA 上注意到的骨量的强劲增加，并通过基于 μ-CT 的显微结构分析进行了复制。

　　有趣的是，与大多数其他已知的成骨细胞刺激物（例如甲状旁腺激素或催产素）不同，它们会触发所谓的“成骨细胞生成基因程序”的上调，PDE5A 抑制剂调节选择基因，Ogn和Bsp被上调和Bmp2被抑制。这些影响可能是时间依赖性或剂量依赖性的，或两者兼而有之，注意到基因表达可以在持续存在刺激的情况下振荡 。然而，尽管观察到这种模式，其中Runx2、Col1a1和Alp也保持不变，净反应是合成代谢的，这表明成骨细胞生成基因程序本身不能作为骨形成的唯一替代物。

　　同样有趣的是，我们发现 PDE5A 免疫反应性与 DBH 共定位于三个大脑区域：蓝斑、苍白中缝和下丘脑室旁核。具体来说，使用伪狂犬病病毒 PRV152，我们可以追踪从 PDE5A-DBH 双染色神经元直接到骨骼的交感神经支配。PDE5A 已被证明存在于大脑区域，在神经发生、记忆和中风进展方面具有潜在功能。关于 PDE5A 是否存在于人脑中的问题仍然存在，如果存在，PDE5A 抑制的任何中枢作用对人的影响可能是什么。

　　有趣的是，我们发现小鼠与人类的伐地那非和他达拉非（希爱力）的有效剂量之间存在显着差异。已知伐地那非对人重组 PDE5A 的亲和力 (0.89 nM) 比他达拉非 (9.4 nM) 高 10 倍。然而，在小鼠中，他达拉非以低五倍的剂量使用，即使不是比伐地那非更好，也表现出几乎相似的功效。为了探索这种差异，我们使用人类 PDE5A 催化域的可用晶体结构与相应药物（伐地那非的蛋白质数据库 [PDB] ID 代码 1UHO 和他达拉非的 1UDU）对小鼠 PDE5A 进行建模。这使我们能够在计算机上描绘出相应药物与小鼠 PDE5A 结合模式的细微变化。

　　具有类似于 cGMP 的化学结构，伐地那非结合 PDE5A 的催化口袋并与 cGMP 结合竞争。相比之下，他达拉非（希爱力）在结构上与 cGMP 无关，但具有相似的治疗作用机制 。我们的模型显示这两种药物都结合小鼠 PDE5A 并与 Q807 形成 H 键相互作用。然而，他达拉非对小鼠骨骼的作用更强，可以通过与伐地那非 (-16.6 KJ/mol) 相比其对 PDE5A (-19.4 kJ/mol) 的更大结合能来解释。硅结合能的这种差异与他达拉非产生的相互作用比伐地那非更多。更重要的是，小鼠 PDE5A 中的 M806 残基显示出与结合伐地那非的空间冲突，可能会降低其结合能，从而降低其效力。从更广泛的角度来看，该分析强调了结合模式中看似相对最小的结构变化的关键重要性，而这些变化实际上可能支持跨物种小分子的显着效力差异。

　　微信扫描下方二维码了解更多：