解码乐/劳拉替尼的作用机制

　　最近，劳拉替尼（解码乐）在非小细胞肺癌脑转移的治疗中发挥了越来越重要的作用。然而，其在脑内的药代动力学和进入机制仍存在争议。本研究的目的是探索劳拉替尼脑渗透的机制，并确定潜在的生物标志物，用于预测脑中劳拉替尼的浓度。使用液相色谱法和质谱法在施用劳拉替尼的小鼠和对照小鼠中检测劳拉替尼。结合代谢组学和转录组学来研究代谢物与基因之间的通路和关系。应用多层感知器构建人工神经网络模型，用于预测劳拉替尼在大脑中的分布。确定了与大脑中劳拉替尼浓度相关的九个生物标志物。建立代谢物-反应-酶-基因相互作用网络以揭示劳拉替尼的作用机制。

　　基于已识别生物标志物的多层感知器模型提供了超过 85% 的预测准确率。鉴定出的生物标志物和用这些代谢物构建的神经网络对于预测大脑中的药物浓度非常有价值。该模型提供了一种劳拉替尼（解码乐），用于在临床上治疗肿瘤脑转移。鉴定出的生物标志物和用这些代谢物构建的神经网络对于预测大脑中的药物浓度非常有价值。该模型提供了一种劳拉替尼，用于在临床上治疗肿瘤脑转移。鉴定出的生物标志物和用这些代谢物构建的神经网络对于预测大脑中的药物浓度非常有价值。该模型提供了一种劳拉替尼，用于在临床上治疗肿瘤脑转移。

　　使用基于结构的药物设计以及克服合成挑战，发现了高效的大环 ALK 抑制剂劳拉替尼（解码乐）。劳拉替尼的特点是高度的激酶选择性、良好的被动渗透性和低 p-糖蛋白 1 介导的外排倾向。上述特征已在临床试验中得到进一步证实：劳拉替尼的平均脑脊液与血浆浓度比为 0.75，证实了显着的 CNS 渗透，在先前接受过至少一种 ALK 抑制剂治疗的脑转移患者中的 IC 反应率为 63%，证实与第一代 TKI 相比，CNS 活性更高。

　　为了进一步阐明劳拉替尼的显性作用和潜在机制，特别是关于其颅内活性，研究了代谢组学特征并结合先前的转录组学研究，呈现劳拉替尼与身体相互作用的全景视图。在该研究项目中，确定了导致实验组代谢谱改变的 9 种值得注意的差异代谢物，它们富含 4 条主要代谢途径，即鞘脂代谢、甘油磷脂代谢、硫胺素代谢和酮体的合成和降解。

　　结果表明，在劳拉替尼（解码乐）给药后 30 min 至 4 h 内，OPN 和 TGF-β 水平呈逐渐下降趋势，而 VEGF 呈明显上升趋势，Claudin-5 水平无明显变化。只有 OPN 和 TGF-β 水平在劳拉替尼给药后的短时间内下降，表明 OPN 和 TGF-β 受到劳拉替尼的直接和有效影响。OPN 通过明确定义的通路影响闭塞，在紧密连接中发挥重要作用。OPN 对 ZO-1、claudin-5和 TGF-β 调节 claudin的调节也存在难以捉摸的潜在机制）。claudin-5在不同时间段的反应变化可能是由于需要多信号通路传递的影响，这可能也是lorlatinib给药后初始时间段VEGF反馈增加的主要原因。

　　结论：

　　人工神经网络在训练和测试中正确预测的百分比得分均超过 85%，表明深度学习为解决预测的非线性问题提供了有效途径。同时，这也表明筛选出的代谢生物标志物在预测劳拉替尼（解码乐）的脑血分配系数和揭示药物在大脑中的浓度方面起着关键作用。标志物和模型的鉴定也为劳拉替尼在临床上治疗肿瘤脑转移提供了参考。但由于样本数量有限，该模型需要进一步大规模验证。微信扫描下方二维码了解更多：