静脉给药后小鼠血浆和组织中的来那度胺Lenalidomide浓度

　　提供的基于生理学的药代动力学模型描述了静脉给药后小鼠血浆和组织中的来那度胺浓度。模型开发过程表明，目前对来那度胺药代动力学的了解不足以描述大脑中来那度胺Lenalidomide的浓度。推测性最终模型表明，来那度胺相对不受血脑屏障处 P-gp 样转运蛋白的影响，相反，这表明细胞壁中存在的未指定转运蛋白在来那度胺进入大脑中起着更重要的作用。虽然这里被充分表示为细胞壁上的单个未指定的外排转运蛋白，　　

　　最终模型准确地描述了组织中的早期来那度胺浓度，但在以后的时间点变得不太准确。这可能是由于后来的浓度接近 LLOQ，因此会受到更大的随机变异或增加的审查。然而，它也可以代表使用 PK-Sim® 小鼠模型时未解释的来那度胺分布。脑组织中浓度的预测是最终模型的一个限制，因为它并不明显优于其他候选模型的预测。其对那些候选模型的选择主要取决于其生理合理性。尽管存在这些限制，该模型仍能准确预测血浆、肝脏和肺组织的浓度，同时对心脏、肾脏和脾脏组织提供足够的预测。理解预测误差和均方根误差是使用来自单个小鼠的样本计算的，而不是使用模型开发过程中使用的朴素平均合并方法。因此，置信区间被扩大，因为它们包括关于种群平均特征的动物间变异以及每个时间点的额外残留的无法解释的变异。　　

　　来那度胺的脑暴露是药物的药代动力学的一个重要方面，具有调查研究固体脑瘤[使用来那度胺的]。本文提出的大脑子模型是推测性的，突出了关于来那度胺在大脑中的药代动力学的主要未知数。基础 PK-Sim® 模型的间质和细胞内隔室之间的缓慢分布表明，鉴于来那度胺的物理化学特性，它将以低浓度保留在大脑中。　　

　　当基于Abcb1a基因表达在血脑屏障上实施 P-gp 转运蛋白时，该模型预测没有药物能够进入大脑。局部敏感性分析表明，暴露的药代动力学指标对大脑中的转运蛋白活性（P-gp 或其他）敏感，将其确定为来那度胺药代动力学的一个关键方面。这表明存在其他C max最大浓度、RMSE 的转运蛋白均方根误差比负责来那度胺转运的 P-gp 误差大。血脑屏障中的 P-gp 转运蛋白可能按预期发挥作用，但被流入转运蛋白活性所抵消。一项对沙利度胺在人类肠道 Caco-2 单层膜上的运动的调查发现，药物的转运可能涉及可饱和的能量依赖性摄取转运蛋白，例如核苷转运蛋白。作为沙利度胺的类似物，来那度胺也可能与这些核苷转运蛋白相互作用。然而，文献表明核苷转运蛋白（在众多其他转运蛋白中）不太可能促成来那度胺在肾脏中的分布，因为来那度胺不是任何测试的底物 。虽然目前没有其他体外或体内转运蛋白的证据表明来那度胺是其底物，但进一步研究来那度胺的体外转运可能是值得的。为了研究在其他组织中的贡献潜力，可以使用 Caco-2 单层体外研究核苷转运蛋白对来那度胺的转运，测试使用核苷转运蛋白抑制剂（如双嘧达莫）对穿过单层的运动的抑制。或者，类似于 Rozewski 等人进行的体内实验。可以进行 ，研究同时给予核苷转运蛋白抑制剂时小鼠或大鼠的来那度胺分布的变化。这些实验可以生成数据以使用更复杂的模型 ，特别是随着 Caco-2 实验数据和细胞外液和脑脊液中观察到的浓度数据的可用性。　　

　　该模型还提出了关于来那度胺的非肾脏消除的问题。消除该组件被建模为来那度胺使用的体内半衰期在人血浆中的非肾消除的单个源，表示水解，羟基化，乙酰化和[组合]。需要关于来那度胺转化为这三个过程的代谢物的比例的小鼠数据才能准确表示这种复杂性。在模型开发过程中，尽管血浆中的浓度迅速下降，但预计来那度胺会缓慢地从大脑中分布出来，从而导致数据中未观察到的脑组织中的滞留。虽然大脑代谢的引入解决了这个问题，但在大脑浓度没有明显变化的情况下发生如此大的浓度梯度是不寻常的。　　

　　PK-Sim® 中定义的动力学表明，任何亲脂性足以进入大脑并有证据表明分子被保留的药物，必须在大脑中进行代谢，或进行主动流出。有几种途径可以促进来那度胺在大脑中的降解、乙酰化或羟基化。虽然最有可能是自发降解，但大脑中有几种酶可能负责来那度胺的代谢。细胞色素 P450 酶存在于大脑中 ，负责与来那度胺同类别的两种药物的羟基化：沙利度胺和泊马度胺 。然而，鉴于体外实验的阴性结果，这不太可能，因为负责来那度胺代谢的酶 。　　

　　具有最准确预测的模型还假设来那度胺的非肾脏消除仅发生在大脑中。众所周知，导致来那度胺分解的过程存在于整个身体中，其活性可能因每个组织中该过程的活性而异。如果这种非肾脏消除是由自发的化学反应引起的，那么这个过程将存在于所有组织中。虽然小鼠中肾脏消除与非肾脏消除的比例未知，但在人类中，16% 的来那度胺清除率归因于口服时的非肾脏消除来源。假设静脉注射来那度胺时肾脏清除与非肾脏清除的比例保持不变，则至少有 7% 的清除是由于水解，但尚不清楚这对小鼠是否属实。当在所有组织中实施非肾脏消除时，实现了这一比例的清除；然而，这严重损害了模型预测。尽管存在这些缺陷，但它们仅在预测来那度胺代谢物浓度时才重要，预计不会引起额外的治疗活性 。　　

　　脾脏是来那度胺药效学的重要组织，因为癌细胞可以在恶性肿瘤期间聚集在该组织中。虽然这些模型相对较好地预测了脾脏浓度，但它们未能完全捕捉在脾脏组织数据中看到的分布阶段，预测C max比观察到的数据更高并且发生得更早。一个更复杂的脾脏模型，区分白髓和红髓，可能会改善这些预测，并在脾脏生理改变的恶性肿瘤中有用，如慢性淋巴细胞白血病。如果进一步开发该模型以预测口服来那度胺后的浓度，这将是这项工作的重要扩展。可以使用异速生长理论对口服来那度胺模型进行缩放，以预测人体组织浓度。使用这样的模型来预测人体的组织浓度，可以为来那度胺的组织特异性药代动力学和药效学之间的联系提供有价值的见解，同时还提供对 PBPK 模型在此类化合物的种间缩放中的效用的见解。　　

　　这是第一个详细研究导致来那度胺在多个组织中分布的生理过程的 PBPK 模型。虽然该模型已被证明可以准确预测对 B 细胞恶性肿瘤具有重要意义的组织中的浓度，但它引发了关于来那度胺的组织药代动力学的其他问题。如果 PK-Sim® 中表示的生理学是正确的，那么关于药物进出组织的运输存在明显的未知数。来那度胺的转运对其药代动力学很重要，不仅在大脑中，而且在可能表达相关转运蛋白的所有组织中。作为沙利度胺的类似物，来那度胺转运蛋白可能是一种核苷转运蛋白，负责药物流入大脑。详情请扫码在咨询：