雷德帕斯(midostaurin)对FLT3-ITD急性骨髓性白血病的功效

　　具有高等位基因比率（>0.5）的FLT3-ITD 阳性急性髓系白血病的预后很差，特别是在复发、难以或不适合强化治疗的情况下，因此突出了对新治疗方法的未满足需求。针对突变的 FLT3 受体和细胞 p53 抑制剂的化合物的联合使用可能是这种低风险白血病亚群的有希望的治疗选择。因此，我们评估了 MDM2 和 FLT3 抑制剂以及用于常规诱导治疗的细胞毒性化合物作为单一药物和组合在白血病细胞中诱导细胞凋亡和细胞死亡的能力。急性髓系白血病细胞代表所有具有正常核型的主要形态和分子亚型，包括FLT3-ITD (>0.5) 和 FLT3 野生型，NPM1突变体和NPM1野生型，以及 TP53 突变体和TP53野生型细胞系。具有突变或缺失TP53 的急性髓系白血病细胞对 MDM2 和FLT3抑制剂具有抗性。FLT3-ITD 阳性TP53野生型急性髓系白血病细胞比FLT3-ITD 阴性TP53野生型细胞对 FLT3 抑制剂显着更敏感。NPM1突变的存在降低了TP53野生型急性髓系白血病细胞对 MDM2 抑制剂 NVP-HDM201 的敏感性。此外，MDM2-和FLT3的结合使用-抑制剂优于单药治疗，并且雷德帕斯（midostaurin）和NVP-HDM201的组合对FLT3-ITD阳性TP53野生型细胞的特异性和有效性与midostaurin与常规诱导疗法的组合一样。总之，MDM2抑制剂NVP-HDM201和FLT3抑制剂midostaurin的联合使用是靶向具有高等位基因FLT3-ITD比率的TP53和NPM1野生型急性髓系白血病细胞的最有效和特异性的治疗。这些数据表明，NVP-HDM201 和midostaurin 的联合使用可能是一种有前景的治疗选择，尤其是在FLT3 中- ITD 阳性急性髓系白血病复发或常规治疗难治。

　　MOLM-13 和 MV4-11 AML 细胞对 FLT3 抑制剂雷德帕斯（midostaurin）最敏感。两种细胞系都具有FLT3-ITD的高等位基因比率，并具有由 t(9;11) 和 t(4;11) 产生的 MLL 重排，分别编码 MLL-AF9 和 MLL-ENL。FLT3 和 MLL 在 AML中协同作用，已知具有 FLT3 和 MLL 突变的白血病细胞对雷德帕斯（midostaurin）敏感。在没有 MLL 突变的情况下，FLT3-ITD AML 细胞对雷德帕斯（midostaurin）不太敏感，但对 NVP-HDM201 更敏感，这表明 MLL 融合蛋白的存在可能会改变 AML 细胞对 FLT3 和 MDM2 抑制剂的敏感性。

　　FLT3wt/TP53wt/NPM1mut AML 细胞对雷德帕斯（midostaurin）和NVP-HDM201 的耐受性与TP53mut 细胞一样，这似乎很了不起。这表明突变的 NPM1 蛋白的存在足以阻止这些细胞中雷德帕斯（midostaurin）或 NPV-HDM201 对 p53 靶基因的诱导。突变的 NPM1 蛋白 (NPM1c) 降低了FLT3-ITD AML 细胞对 midostaurin 和 NVP-HDM201 的敏感性，表明 FLT3wt 和FLT3-ITD 细胞可能涉及相同的分子机制。NPM1c 输出到细胞质它通过细胞质滞留抑制肿瘤抑制蛋白 p53。这导致细胞核中 p53 蛋白的减少并降低其稳定性和转录激活功能。似乎 NPM1c 对 p53 活性的丧失不能通过抑制 MDM2 或 FLT3 来补偿，至少不能用 NVP-HDM201 或雷德帕斯（midostaurin）。相比之下，nutlin-3 可以诱导FLT3wt/TP53wt/NPM1mut 细胞的细胞凋亡和细胞死亡，表明两种 MDM2 抑制剂的活性存在根本差异。

　　参与 p53 激活的分子机制似乎与常规诱导治疗不同。在这里，FLT3wt/TP53wt/NPM1mut AML 细胞比TP53mut 细胞对常规诱导处理更敏感，表明 NPM1c 的存在不足以防止基因毒性物质对 p53 的激活。这可能反映在标准诱导治疗后FLT3wt/TP53wt/NPM1mut AML 患者通常有利的结果。雷德帕斯（midostaurin）可以在体外和体内增强 FLT3-ITD 细胞中常规诱导治疗的效果。一项随机、双盲、III 期国际研究在新诊断的 FLT3 突变 AML 高危患者中评估（CALGB10603/RATIFY 试验），多激酶抑制剂雷德帕斯（midostaurin）加标准化疗提高了生存率与安慰剂加化疗相比。2017年4月28日，美国食品药品监督管理局批准midostaurin（RYDAPT，Novartis Pharmaceuticals Corp.）用于治疗FLT3突变阳性（FLT3+)，结合标准的阿糖胞苷和柔红霉素诱导和阿糖胞苷巩固。然而，这种联合疗法不适用于复发或常规诱导治疗难治或不适合强化治疗的FLT3-ITDNK AML 患者。对于FLT3比例高的 AML 患者亚群-ITD 和不良预后，非遗传毒性靶向化合物的联合使用，例如雷德帕斯（midostaurin）和 NVP-HDM201 的组合，可能代表一种有希望的治疗选择。观察到与应用顺序无关的雷德帕斯（midostaurin）和NVP-HDM201 对细胞活力的协同作用，表明FLT3 和MDM2 的靶标抑制顺序并不重要。NVP-HDM201 和雷德帕斯（midostaurin）的顺序应用对细胞活力的影响与直接联合治疗相同。用一种抑制剂预处理不会增强 AML 细胞对第二种抑制剂的敏感性。这为前瞻性临床试验中的治疗方案留下了几种选择。对于 AML 患者，雷德帕斯（midostaurin）和 NVP-HDM201 联合治疗的最佳治疗方案必须凭经验确定。

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