具有 BCR-ABL1 重排（费城染色体，Ph）的成人急性淋巴细胞白血病 (ALL) 是一种血液侵袭性疾病，在超过 50% 的病例中具有致命的结果。靶向 BCR-ABL1 蛋白活性的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 改善了预后；然而，由于 BCR-ABL1 激酶域中的获得性体细胞突变导致对第一代、第二代和第三代 TKI 的耐药性，复发很常见。阿昔替尼（Axitinib）在体外和体外均显示出阻断 ABL1 的活性；然而，缺乏探索其在 ALL 中疗效的临床试验。在这里，我们介绍了一名 77 岁男性，他被诊断为 Ph 阳性 ALL 对普纳替尼耐药并在BCR-ABL1上携带罕见的苏氨酸到亮氨酸 (T315L) 突变基因。患者接受了每天 5 毫克/两次的阿昔替尼作为补救治疗，显示出即时但短暂的益处，总生存期为 9.3 个月。需要进一步的剂量探索和随机临床试验来评估阿昔替尼对第三代 TKI 耐药的成人 Ph 阳性 ALL 的真实疗效。
阿昔替尼（Axitinib）是一种血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 抑制剂，被批准用于对细胞因子或其他 TKI 耐药的晚期肾细胞癌 (RCC)。有证据表明，阿昔替尼可以阻断 BCR-ABL1 激酶，与野生型蛋白相比，通过结合活性激酶构象的 A 环而不与 T315 残基形成氢键，优先抑制突变的自磷酸化 ABL1。体外和离体研究表明，阿昔替尼对 T315I 突变细胞有效，T315L 变体代表药物的选择性脆弱性。基于这一证据，我们首先通过用不同剂量的阿昔替尼和其他 TKI 治疗患者的单核细胞来测试体外药物敏感性。离体实验是在从患者复发和停用普纳替尼的第 12 周采集的样本中鉴定出 T315L 阳性克隆后立即采集的新鲜外周血进行的。外周血单核细胞在 37 °C 和 5% CO2下与浓度增加的阿昔替尼、达沙替尼、博舒替尼和博舒替尼异构体孵育24 小时，并通过比色法测定细胞活力（WST-1，罗氏） .仅在 axitinib 处理的细胞中观察到显着的生长抑制，IC50为 2.847 μM。这些结果虽然是初步的，但支持选择阿昔替尼作为我们患者的挽救治疗。
在获得伦理委员会药物委员会批准的超说明书使用知情同意后，患者接受阿昔替尼治疗，每天 5 毫克/两次, 和羟基脲 500 毫克/天和/或巯嘌呤 50 毫克/天被引入或停止基于 CBC。CBC 部分正常化（血红蛋白，11.4 g/dL；淋巴细胞，2990 个细胞/μL；和 97,000 个血小板/μL）记录了立即的临床和血液学改善；然而，在治疗近三个月后，淋巴细胞计数突然增加（23,940 个细胞/μL），我们决定停用阿昔替尼，同时引入 500 毫克/天的羟基脲和/或 50 毫克/天的巯基嘌呤。两个月后，他通过 CT 扫描显示多处淋巴结病和轻度脾肿大，他还出现了左肢深静脉血栓形成。患者在 1 个月后死亡，总生存期为 9.28 个月，无进展生存期为 3.24 个月。据报道，慢性粒细胞白血病加速期帕纳替尼耐药患者的预后较差（总生存期为 8.9 个月），并且受试者经常难以接受后续治疗，包括 TKI 和阿糖胞苷或地西他滨的标准化疗。携带体细胞 T315I 突变的 ALL 患者预后较差，可使用 ponatinib 或 CAR-T 细胞作为补救疗法并过渡到异基因造血干细胞移植（从 3.3 个月到 13.3 个月）。然而，T315L 突变对 Ph 阳性 ALL 的真正影响仍在调查中。
本病例报告描述了首例对第三代 TKI 耐药的 Ph 阳性 ALL 病例，该病例使用阿昔替尼（Axitinib）作为挽救疗法。我们的临床前研究结果表明，阿昔替尼在治疗 Ph 阳性血液病方面可能具有疗效，尤其是对其他 TKI 耐药的患者。与标准化疗相比，接受阿昔替尼（Axitinib）治疗的患者缺乏持久的血液学改善可能是由于阿昔替尼的给药剂量较低（根据 RCC 协议是最低的），以降低意外副作用的风险。然而，RCC 细胞的存活强烈依赖于 VEGFR 通路，低浓度的阿昔替尼可能是有效的，而突变型 BCR-ABL1 ALL 的抑制是在较高浓度下获得的，白血病细胞也有几种失调的通路 。此外，我们不能排除长春新碱和羟基脲降低淋巴细胞计数的作用。然而，它们的作用可能很小，因为单核细胞计数没有受到显着影响。尽管如此，我们的普纳替尼耐药 ALL 患者甚至用低剂量的阿昔替尼治疗后，临床和血液学的改善虽然是短暂的，但却是立竿见影的。因此，需要进行更大规模的临床前和临床研究，以更好地了解阿昔替尼对抗 ALL 克隆的作用机制，并确定可能受益于该 TKI 作为单一药物或与标准抗白血病药物联合使用的患者组。
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