阿昔替尼/阿西替尼治疗的血管生成和免疫调节生物标志物

　　导致肾肿瘤血管生成抑制的免疫调节机制尚未得到很好的表征。我们报告了 AXIS 患者的疗效与肿瘤相关免疫细胞和 mRNA/miRNA 表达之间的关联。

　　材料和方法：

　　对肿瘤样本进行了免疫组织化学 (n = 52) 和 mRNA/miRNA 表达分析 (n = 72)。

　　结果：

　　在接受阿昔替尼（阿西替尼）治疗的患者中，CXCR4和TLR3表达分别较高与无进展生存期较长（风险比；95% CI：0.3；0.1–0.8 和 0.4；0.2–0.9）相关，并显示出与治疗的相互作用（p = 0.029 和 p < 0.001)；较低的CCR7表达与客观反应（比值比：0.1；95% CI：0.01-1.0）和更长的总生存期（风险比：3.9；95% CI：1.4-10.3）相关。

　　结论：

　　CCR7、CXCR4和TLR3表达水平可能是阿昔替尼（阿西替尼）临床获益的预后/预测因素。

　　阿昔替尼（阿西替尼）是一种有效的选择性酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，可抑制 VEGFR 1–3。VEGFRs 与病理性血管生成、肿瘤生长和癌症的转移进展有关。阿西替尼已被证明可有效抑制 VEGF 介导的内皮细胞增殖和存活。

　　RCC 的高度血管生成特性已导致针对晚期 RCC 患者的抗血管生成疗法获得多项批准。最近的数据表明，这些肿瘤内血管生成因子和参与免疫浸润的那些因子（例如 T 细胞）的表达可能调节对抗血管生成剂和免疫检查点抑制剂的反应和抵抗。免疫浸润在 RCC 肿瘤进展中的作用，加上与其他抗血管生成药物相比阿西替尼的免疫抑制特性降低，支持阿西替尼与最近被批准用于一线治疗的免疫检查点阻断疗法的组合mRCC。从这些研究中进行的生物标志物分析定义了区分一线晚期 RCC 治疗特异性结果的分子特征。然而，阿西替尼支持潜在免疫/血管生成反应的机制在很大程度上仍不清楚。在这项研究中，在 AXIS 试验中，评估了肿瘤免疫细胞浸润（CD68 和 CD3）和基因/miRNA 表达与阿昔替尼或索拉非尼治疗患者临床结果的相关性。

　　在本研究中，表明 TAM的 CD68+细胞水平较高，与阿昔替尼（阿西替尼）治疗患者中较长的 PFS 显着相关。一种解释是，通过局部 TAM 介导的 VEGF 分泌具有高血管生成状态的肿瘤对阿西替尼治疗敏感。进一步支持这一点，在缺氧条件下由 HIF-1α 诱导的CXCR4 的更高表达水平（≥中位数）是髓系祖细胞（即 CD68+）和肿瘤细胞迁移所必需的，并有助于新血管形成;这些较高的表达水平也与这些患者中较长的 PFS 相关。这些结果似乎与之前发表的结果不一致，这些结果表明 TAM 的增加有助于免疫抑制和促血管生成环境作为抗血管生成治疗的一种机制。然而，本研究中观察到的有利疗效可能表明这些生物标志物通过增加对抗 VEGFR TKI 的敏感性而具有潜在的预测价值。

　　较高的 CD68+细胞密度与较长的 PFS 相关；接受 ≥ 2 个月阿昔替尼（阿西替尼）治疗的患者对 PFS 的预测最强。CD3+水平没有疗效相关性。在阿昔替尼（阿西替尼）治疗的患者中，较低（<中位数）的CCR7表达水平与更好的反应和 OS 相关。在接受阿西替尼与索拉非尼治疗的患者中，较低的CXCR4表达水平（<中位数）与较短的 PFS 相关，而较高的TLR3表达水平（≥中位数）与较长的 PFS 相关，这表明这些可能是 RCC 治疗选择的潜在生物标志物；然而，这需要在更大规模和更同时期的研究中进行进一步评估。微信扫描下方二维码了解更多：