对肝细胞癌中索拉非尼(Sorafenib)反应的预测

　　索拉非尼（Sorafenib）是不可切除的肝细胞癌 (HCC) 的唯一标准治疗方法，但与安慰剂相比，它提供了适度的生存益处，因此需要对索拉非尼的反应进行预测性生物标志物。在索拉非尼治疗前从 115 名连续的 HCC 患者中获取血清样本，并通过多反应监测-质谱 (MRM-MS) 和 ELISA 进行分析，以量化候选生物标志物。我们通过 MRM-MS 验证了三重标志物组合，可预测 HCC 患者对索拉非尼的反应，包括 CD5 抗原样 (CD5L)、免疫球蛋白 J (IGJ) 和半乳糖凝集素 3 结合蛋白 (LGALS3BP)。该面板是对索拉非尼治疗反应的重要预测因子 (AUROC > 0.950)，通过多变量分析具有最佳截止值 (0.4)。在训练集中，p= 0.001）。此外，低于该临界值的值是总体生存率差的独立预测因子 [风险比 (HR)，2.728；95% 置信区间 (CI)，1.312–5.672；p= 0.007] 并且仍然是快速进展的独立预测因素（HR，2.631；95% CI，1.448–4.780；p= 0.002）。当应用于独立验证集时，三重标志物面板的临界值水平保持其对不良临床结果的预后价值。相比之下，三重标志物组不是接受经动脉化疗栓塞 (TACE) 治疗的患者的预后因素。三重标志物面板的区别性特征为个体化索拉非尼治疗的靶向蛋白质组生物标志物提供了新的见解。

　　本研究的主要发现与基于定量蛋白质组学方法预测对索拉非尼的良好反应有关。具体而言，我们的三重标志物组合（CD5L + IGJ + LGALS3BP）是索拉非尼治疗后生存率低和进展迅速的独立危险因素。这种关联独立于其他众所周知的预后因素，例如 Child-Pugh 评分，并在 Child-Pugh A 级患者的亚组分析中得到维持。此外，三重标志物组合对 OS 和 TTP 的预后价值在随后的验证集中得到维持。这项工作是第一项报告定量蛋白质组学对接受索拉非尼治疗的 HCC 患者预后价值的研究。

　　索拉非尼（Sorafenib）是第一个提高不可切除 HCC 总生存率的靶向药物，使其成为一线治疗的新标准。然而，已经报道了索拉非尼（Sorafenib）治疗的几个问题。尽管生存率显着提高，但索拉非尼对 HCC 的疗效并不理想，客观肿瘤反应率低至 2% 至 3%。此外，与其他靶向疗法一样，索拉非尼与严重不良事件的发生率较高有关，例如肝功能衰竭、出血和肿瘤溶解综合征。索拉非尼治疗也很昂贵，但中位总生存期获益仅为约 3 个月。由于这些原因，开发一种在治疗过程中早期评估治疗反应的方法对于最大化索拉非尼的临床益处至关重要。治疗反应的早期功能评估至关重要，因为它可以确定应该治疗的患者，避免不必要的毒性和成本。如果在治疗的早期阶段就可以利用分子生物标志物来预测索拉非尼的疗效，就可以避免不必要的治疗，这无疑对减轻患者的生理压力和经济负担有显着的效果。

　　我们进行了 MRM-MS 定量蛋白质组学，使我们能够确定与索拉非尼（Sorafenib）耐药性相关的蛋白质组中广泛、系统的变化。我们建立了一个包含 3 种蛋白质 (CD5L + IGJ + LGALS3BP) 的多重标志物面板，在区分 PD 与非 PD 方面具有相当的稳健性（AUROC > 0.950）——三重标志物面板的高水平与晚期的良好治疗效果显着相关接受索拉非尼治疗的 HCC 患者。此外，该面板与索拉非尼治疗的 HCC 患者较差的生存期和较快的进展独立相关。我们的报告是第一项确定三联血清蛋白的研究，这些蛋白可预测对索拉非尼的反应和临床结果。

　　然而，这些结果证明了我们的三重标志物组在索拉非尼耐药中的新功能，可能在检测索拉非尼（Sorafenib）耐药 HCC 方面具有治疗价值。我们相信，我们的研究结果将为 HCC 患者对索拉非尼（Sorafenib）的敏感性和耐药性机制提供更多见解，进而有助于发现治疗靶点和生物标志物，从而促进患者分层以获得最佳治疗。新的有效生物标志物的引入可以使患者对索拉非尼（Sorafenib）的反应进行早期评估，减少不必要的成本和不良事件并改善结果。微信扫描下方二维码了解更多：