来那替尼(Neratinib)的疗效和给药剂量

　　随着针对 HER2 阳性患者的 HER2 靶向治疗的发展，乳腺癌的治疗发生了革命性的变化。大约 30% 的乳腺癌患者体内存在高水平的 HER2 蛋白。这些高水平与更大的转移、复发机会和生存率降低有关。目前早期 HER2 阳性患者的护理标准包括接受 1 年的曲妥珠单抗治疗。尽管曲妥珠单抗改善了结果，但仍有 20% 的肿瘤复发几率和 16% 的死亡几率。来那替尼（Neratinib）的开发旨在为早期 HER2 阳性乳腺癌患者提供一种提高无病生存率的选择。来那替尼组的 5 年侵袭性无病生存率为 90.2%。

　　药理学和药代动力学

　　来那替尼与多种表皮生长因子受体 (EGFR) 不可逆地结合，包括 EGFR、HER2 和 HER4。来那替尼降低 EGFR 和 HER2 自身磷酸化，从而阻断下游信号通路并在表达 EGFR 和 HER2 的癌细胞系中表现出抗肿瘤活性。自磷酸化是一个过程，在这个过程中，磷酸被自身添加到蛋白激酶中。它是通过向蛋白激酶中的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基添加磷酸基团而发生的。

　　来那替尼（Neratinib）主要由肝酶 CYP3A4 代谢。其半衰期为 7 至 17 小时，主要通过粪便排出体外。药物达到峰值作用的时间是服用后 2 至 8 小时。高脂肪膳食会增加吸收，并受胃酸碱度的影响。

　　来那替尼（Neratinib）的批准基于 ExteNET 试验的结果，该试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期试验，在 HER2 阳性乳腺癌患者中比较了来那替尼与安慰剂的 1 年治疗在已经接受曲妥珠单抗治疗 1 年的患者中。年龄在 18 岁或以上的女性患有 I 期至 III 期 HER2 阳性乳腺癌，并且在随机化前最多 2 年完成了新辅助和辅助曲妥珠单抗治疗。后来，纳入标准更改为包括 1 年前完成曲妥珠单抗治疗的 II 至 III 期 HER2 阳性乳腺癌患者。有 2,840 名患者被随机分配接受每天 240 毫克的来那替尼（n = 1,420）或安慰剂（n = 1,420）。随机化根据激素受体状态、结节状态以及曲妥珠单抗是序贯给药还是与其他化疗同时给药进行分层。主要疗效结局指标是侵袭性无病生存期 (iDFS)，定义为从随机化日期到首次发生侵袭性复发（局部/区域、同侧或对侧乳腺癌）、远处复发或死亡之间的时间。随访 2 年零 28 天内的任何原因。

　　两组的中位随访时间为 24 个月。接受来那替尼治疗的患者发生 67 起 iDFS 事件，安慰剂组发生 106 起事件（风险比 [HR]，0.66；95% 置信区间 [CI] = 0.49–0.90；p=.008）。来那替尼组的 2 年 iDFS 率为 94.2% (CI = 92.6–95.4)，安慰剂组为 91.9% (CI = 90.2–93.2)。

　　从协议定义的 5 年随访分析中报告了更新的疗效结果。在中位随访 5.2 年之后，治疗组发生了 116 起 iDFS 事件，而安慰剂组发生了 163 起事件（HR，0.73；CI = 0.57–0.92；p=.008）。来那替尼组的 5 年 iDFS 率为 90.2% (CI = 88.3–91.8)，安慰剂组为 87.7% (CI = 85.7–89.4)。

　　药物不良反应

　　在临床试验中，来那替尼（Neratinib）报告的常见不良反应 (> 5%) 是疲劳、皮疹、口腔炎、肌肉痉挛、天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶升高、指甲疾病、皮肤干燥、体重减轻、恶心、尿路感染、腹泻、呕吐、食欲减退、消化不良和腹胀。腹泻、呕吐、恶心和腹痛是最常报告的 3 级和 4 级不良反应。接受来那替尼治疗的患者中有 31.2% 的患者因不良反应导致剂量减少，而接受安慰剂的患者为 2.6%。据报道，27.6% 的治疗患者因任何不良反应停用来那替尼，其中 16.8% 的患者因腹泻而停药。

　　腹泻是来那替尼（Neratinib）最常见的毒性，但可以通过早期干预有效控制。安全数据表明，使用强化止泻预防可降低腹泻的严重程度和持续时间。建议在第一剂来那替尼开始使用洛哌丁胺，并在前两个周期内继续使用。

　　剂量和给药

　　剂量建议是每天一次口服 240 毫克（6 片 40 毫克片剂），与食物一起连续服用 12 个月。患者应每天在同一时间服用整个来那替尼（不要分开、咀嚼或压碎）。如果患者忘记剂量，应建议患者跳过该剂量并在第二天的同一预定时间恢复来那替尼。对于严重肝功能损害的患者，来那替尼的起始剂量需要减少到每天 80 毫克。

　　如果需要为了个体患者的安全性和对来那替尼（Neratinib）的耐受性，可以进行剂量中断和减少。由于来那替尼主要通过肝脏代谢，如果治疗期间发生肝毒性，应中断治疗并调整剂量。对于任何 3 级毒性，保留来那替尼直至恢复到 1 级或基线，然后以较低剂量重新开始来那替尼。对于任何 4 级毒性，永久停用来那替尼。

　　推荐来那替尼的前 56 天（2 个周期）使用洛哌丁胺预防性治疗以预防腹泻。洛哌丁胺 4 mg 可在治疗的第 1 天至第 14 天每天口服 3 次，然后在治疗第 15 天至第 56 天减少至每天两次。在剩余的治疗期间，患者可以根据需要口服洛哌丁胺，每天最多 16 毫克（4 片），以维持每天一到两次排便。

　　CONTROL 试验是一项 II 期研究，目前正在研究将布地奈德或考来替泊添加到洛哌丁胺预防来那替尼相关腹泻的效果。对于来那替尼的第一个周期，除了推荐的洛哌丁胺治疗方案外，患者还接受每天一次 9 mg 缓释布地奈德或每天两次 2 g 考来替泊。初步数据表明，与布地奈德加洛哌丁胺 (10.9%) 和单用洛哌丁胺 (20.4%) 相比，考来替泊加洛哌丁胺的预防性治疗减少了因腹泻而停药的次数 (1.7%)。与单独使用洛哌丁胺（分别为 15.3% 和 7.3%）相比，考来替泊加洛哌丁胺组的治疗中断 (9.2%) 和治疗减少 (4.2%) 也更少。微信扫描下方二维码了解更多：