瑞戈非尼Regorafenib对肿瘤免疫微环境的特异性作用机制与HCC治疗相关

　　我们证明了瑞戈非尼与ICB联合给药对小鼠HCC模型中血管结构和功能、抗肿瘤免疫、肿瘤生长和存活的影响。仅在PD1阻断剂与瑞戈非尼中间剂量(10mg/kg)联合使用的组中观察到显着的生存获益，这使得血管系统正常化并增加了HCC细胞中的CXCL10表达。这两种效应对于实现疗效都至关重要：尽管瑞戈非尼浓度和STAT3抑制增加以及CXCL10在HCC组织中的表达增加，但使用更高剂量(20mg/kg)的瑞戈非尼与抗PD1抗体并没有显示出益处。　

　　这一结果与我们发表的使用索拉非尼的报告一致，可能是由于过度修剪血管所致。另一方面，使用低剂量瑞戈非尼(5mg/kg)可使血管正常化，但不会抑制STAT3活性或诱导CXCL10表达，并且在与抗PD1治疗联合时未能显示出益处。虽然预计瑞戈非尼的PK/PD在人类HCC患者中会有所不同，但在患有肝损伤的携带HCC的小鼠中测量的参数提供了关于瑞戈非尼的明智给药与增加伴随用药疗效相关性的原理验证数据。抗PD1免疫疗法。这些结果与VEGF/PD1双重抑制数学模型的预测一致，35以及在其他胃肠道癌症中联合使用低剂量瑞戈非尼和抗PD1治疗的新兴临床数据。　　

　　此外，我们还揭示了中间剂量瑞戈非尼和抗PD1治疗所获得益处的病理生理、细胞和分子机制。首先，我们发现联合治疗比单独使用瑞戈非尼或抗PD-1治疗更有效地使异常HCC血管系统的结构和功能正常化，即增加周细胞覆盖的血管、减少缺氧和增加药物摄取。这支持了我们最近的发现，即抗PD1疗法与抗VEGFR疗法联合用于HCC时具有血管正常化活性。　　

　　其次，使用基因工程小鼠模型和转录分析，我们发现瑞戈非尼/抗PD1联合疗法的益处是由T细胞介导的。我们和其他人已经表明，血管正常化可以增强肿瘤中的CD8T细胞浸润，包括在HCC模型中。1621在这里，我们表明瑞戈非尼可以在体外和体内增加癌细胞中CXCL10的表达，这可能是由于其多靶点活性。这种作用进一步增强了HCC中的肿瘤内CXCR3+CD8+T细胞浸润。通过这两种机制，瑞戈非尼的明智给药可以增强ICB治疗“免疫感冒”和ICB耐药HCC的益处。　　

　　CXCL10表达受下游STAT1激活的IFN-γ刺激。STAT1和STAT3在抗肿瘤免疫反应中具有相反的作用。先前的研究已经使用转基因动物显示了STAT1和STAT3的相互调节机制，并得出结论，它们的激活可能是交叉调节的。在这里，我们发现，在瑞戈非尼抑制STAT3后，癌细胞中CXCL10上调促进了肿瘤内CD8T细胞浸润，并且在PD1阻断的背景下促进了肿瘤内CD8T细胞浸润。STAT3是一种已知的促进细胞存活、增殖和免疫耐受的途径，并且可能在多靶点TKI治疗后介导HCC中的细胞免疫反应。　　

　　此外，如我们的研究和Zheng等人的研究所示，CXCR3在小鼠和人类HCC中的一小部分CTL上表达。最近的一项研究表明，抗PD1疗法的疗效需要CXCR3趋化因子系统的瘤内活性。在这里，我们表明CTL中CXCR3的表达对于使用瑞戈非尼/抗PD1治疗观察到的生存益处至关重要，而这在缺乏CXCR3的携带HCC的小鼠中是看不到的。　　

　　先前的研究已经提出血液循环CXCL10作为HCV患者对聚乙二醇化干扰素抗病毒治疗反应的潜在生物标志物，但其在效应T细胞迁移到受感染肝脏中的作用仍不清楚。我们发现CXCL10通常由人类HCC组织标本中的癌细胞表达。我们还评估了HCC和AML患者血液中CXCL10的浓度，我们发现CXCL10在所有患者中均可检测到，并且在瑞戈非尼治疗后升高。　　

　　尽管我们使用了三种不同的小鼠HCC模型来确认瑞戈非尼联合抗PD-1抗体的活性，但我们结果的临床转化仍具有挑战性。我们的模型没有考虑到患者HCC的显着异质性，因此需要跨不同亚型和病因研究瑞戈非尼/抗PD1疗法的影响。此外，需要在更大的研究中对CXCL10和微环境变化及其在HCC患者中的作用进行评估。如果在放射学反应或对瑞戈非尼/抗PD1治疗产生耐药性时进行此类分析，则最有影响力。尽管有这些限制。　　

　　总之，我们在此表明，瑞戈非尼治疗可以在HCC模型中以剂量依赖性方式显着增强PD1阻断作用。这种益处是由于这两种药物对HCC血管系统正常化和抗肿瘤免疫刺激的活性。联合治疗抑制了STAT3活性并增加了CXCL10趋化因子的表达，从而增加了活化CD8T细胞的肿瘤渗透和存活率。这一概念与使用具有已知药理学和毒性特征的药物（多靶点TKI或特定VEGFR和STAT3抑制剂）开发晚期HCC患者联合治疗策略的未来高度相关。此外，瑞戈非尼Regorafenib对肿瘤免疫微环境的特异性作用机制与HCC治疗相关，详情请扫咨询：