胶质母细胞瘤 (GBM) 是常见的恶性原发性脑肿瘤。GBM 通过手术和联合放化疗使用 X 射线和替莫唑胺 (TMZ) 进行强化治疗，但它们仍然与极差的预后相关，迫切需要开发新的治疗策略。为了改善 GBM 患者的预后，小分子多激酶抑制剂索拉非尼（Nexavar）已成为近期研究的焦点。索拉非尼已被证明可以增强其他肿瘤实体的放射和放射化学敏感性。索拉非尼是否也能够使 GBM 细胞对放疗和化疗敏感仍然是我们在本研究中解决的一个未解决的问题。
方法
使用蛋白质印迹、增殖和集落形成试验在六种胶质母细胞瘤细胞系中分析了索拉非尼对信号传导、增殖、放射敏感性、化学敏感性和放射化学敏感性的影响。
结果
在一半的细胞系中，索拉非尼（Nexavar）明显抑制了 MAPK 信号传导。我们还观察到强烈的增殖阻断，然而，这与 MAPK 途径抑制无关。单独给药时，索拉非尼对细胞存活的影响很小。最重要的是，索拉非尼治疗未能通过辐照、TMZ 或联合治疗增强 GBM 细胞杀伤，而是在某些细胞系中引起耐药性。
结论
我们的数据表明，索拉非尼（Nexavar）治疗可能不会提高放化疗在 GBM 中的疗效。
在本研究中，我们分析了索拉非尼（Nexavar）对细胞放射敏感性、化学敏感性 (TMZ) 和 GBM 细胞系联合治疗的影响。为了考虑可能影响本研究结果的潜在变化，我们分析了 6 个具有 p53 和 PTEN 状态差异的单个 GBM 细胞系，但所有 MGMT 表达均为阴性。
令人惊讶的是，我们在任何细胞系中都没有观察到索拉非尼对细胞放射敏感性的影响。相反，有一种趋向于抗辐射的趋势。这一结果是在与用于其它实体，如头颈部癌，结肠直肠癌，乳腺癌和肝细胞癌观察到的索拉非尼介导的细胞的放射增敏。因此，索拉非尼的放射增敏似乎是特定实体中的常见现象，但不是普遍现象。
我们的结果与之前报告索拉非尼对 GBM 细胞系辐射反应影响的研究数据不一致。然而，这些研究没有在克隆形成方面解决放射增敏问题。事实上，通过 TMZ 对 6 种细胞系中的 3 种成功进行放射增敏证明了使用克隆形成试验可以观察到放射增敏效应。这一观察结果与之前证明 TMZ 的放射增敏作用的数据一致。
与细胞放射敏感性结果相似，我们也未检测到索拉非尼（Nexavar）与 TMZ 组合的化学敏感性，但再次出现耐药趋势。对 IR 或 TMZ&IR 的抵抗与索拉非尼阻断 MAPK 信号传导的能力无关。
到目前为止，还没有其他可用的临床前数据来解决这个问题。然而，与索拉非尼报道，以提高GBM细胞毒性等药物组合，但是在这些研究并没有在克隆形成方面分析细胞存活。此外，索拉非尼与其他药物联合使用也可能产生负面影响，因为它已被证明可以减少药物摄取 。
尽管我们在这里证明，索拉非尼不会增加辐射或 TMZ 诱导的细胞失活，但我们观察到对增殖的强烈抑制，这可能会转化为肿瘤生长的减少。但是当索拉非尼在 24 小时后被移除时，增殖重新开始，仅导致细胞生长的轻微延迟和大多数细胞系的克隆形成性的小幅降低，这可能对肿瘤控制没有太大影响。然而，索拉非尼可能会通过其他机制改善临床环境中的肿瘤控制，例如靶向肿瘤干细胞或影响肿瘤血管生成。
索拉非尼（Nexavar）对辐射和 TMZ 双重治疗也没有积极影响。事实上，它反而使六种细胞系中的两种更具抗性，这对 Cas-1 细胞意义重大。这些数据与最近在 RCT（维持治疗）后联合 TMZ 或联合 TMZ 和放疗的一线治疗中测试索拉非尼的临床研究是一致的。这些研究也不支持这些治疗组合，因为它们似乎没有提高治疗效果，但会增加副作用。
总之，我们在这里首次系统地证明了索拉非尼（Nexavar）作为 GBM单一治疗仅诱导轻微的细胞失活，并且当与 TMZ 和/或辐射联合使用时，在细胞失活方面没有任何益处。此外，如通过某些细胞系中细胞存活率增加所检测到的，索拉非尼似乎对基于 TMZ 的 RCT 产生抗性。因此，我们的数据不支持将索拉非尼用于 GBM 以通过 RT 或基于 TMZ 的 RCT 增加细胞失活。微信扫描下方二维码了解更多：
请简单描述您的疾病情况，我们会有专业的医学博士免费为您解答问题（24小时内进行电话回访）