舒尼替尼(Sunitinib)阻止脑肿瘤进展

　　恶性胶质瘤可以算作人类最具破坏性的肿瘤。新疗法不能显着延长存活率。癌细胞对周围的重要组织产生影响，形成肿瘤区，构成肿瘤微环境。我们研究了舒尼替尼（Sunitinib）对肿瘤微环境成分（如神经胶质瘤、星形胶质细胞、内皮细胞和神经元）的影响。舒尼替尼具有已知的抗血管生成作用。我们发现舒尼替尼使异常的肿瘤衍生脉管系统正常化并减少肿瘤血管病变（即自动循环）。舒尼替尼对正常的、生理的、非增殖的脉管系统只有很小的影响。我们发现舒尼替尼可以保护神经元和星形胶质细胞免受谷氨酸诱导的细胞死亡，而舒尼替尼则作为一种毒素来促进内皮细胞和肿瘤血管的增殖。此外，舒尼替尼（Sunitinib）可有效诱导神经胶质瘤细胞死亡。我们确定了舒尼替尼在神经胶质瘤上作为毒素起作用的潜在途径，并发现血管内皮生长因子受体 2（VEGFR2、KDR/Flk1）是执行神经胶质瘤毒性的主要目标。舒尼替尼的凋亡诱导作用可以通过抑制 VEGFR2 来模拟。VEGFR2 的敲低可以在一定程度上促进神经胶质瘤细胞对受体酪氨酸激酶抑制剂的抵抗。此外，舒尼替尼可减轻肿瘤诱导的神经变性。因此，我们测试了舒尼替尼应用是否可以增强替莫唑胺治疗。在这里，我们表明舒尼替尼可以放大替莫唑胺在神经胶质瘤细胞中的作用。因此，我们的数据表明，与替莫唑胺联合治疗不会消除舒尼替尼的作用。总之，我们发现舒尼替尼可作为神经胶质瘤毒性剂，同时发挥神经保护作用，减少肿瘤诱导的神经变性。因此，该报告揭示了舒尼替尼对脑肿瘤微环境的作用，揭示了应用于脑肿瘤患者的辅助方法和新的临床评估标准的新方面。

　　本研究的目的是确定舒尼替尼（Sunitinib）对肿瘤微环境的影响，重点是大脑的特定细胞成分。这项研究尤其受到近期针对脑肿瘤中小分子抑制剂的 RTK 临床试验的异质设计和结果的推动。

　　我们确定了舒尼替尼（Sunitinib）对大脑各种成分的毒性特征。一个值得注意的发现是舒尼替尼对增殖的内皮和肿瘤血管具有高毒性。完全分化和集成的血管不受影响。体外内皮细胞以活跃的增殖状态存在，具有在肿瘤依赖性血管生成中发现的常见信号传导程序。我们的数据得到进一步支持的发现，即肿瘤中的血管异常在舒尼替尼治疗后逆转为正常形态。然而，舒尼替尼不会导致血管退化，表明其具有上下文相关的特异性和功效。促血管生成因子如血管内皮生长因子 A 和血小板衍生生长因子参与肿瘤诱导的血管生成，这些因子的过度活动导致促血管生成因子和抗血管生成因子的失衡。舒尼替尼似乎将这种平衡恢复到生理水平。

　　我们发现舒尼替尼（Sunitinib）对人神经胶质瘤细胞具有高度毒性。从 5 μM 的舒尼替尼浓度开始，诱导胶质瘤中的细胞凋亡。这些数据也在神经外科患者的分离胶质瘤组织中得到证实。先前的研究表明，舒尼替尼是一种有效的药物，可抑制多形性胶质母细胞瘤球状细胞和 GL15 细胞系的细胞生长和侵袭。Kit、PDGFR 和 VEGFR2 在恶性神经胶质瘤中扩增和突变表达的发现，为靶向细胞表面 RTK 提供了基本原理。患者的恶性神经胶质瘤经常表现出这三种细胞表面受体的过度表达和共扩增。然而，实验研究和临床试验发现小分子 RTK 抑制剂反应与这些突变并不严格相关。这为泛受体酪氨酸激酶抑制剂如舒尼替尼铺平了道路。

　　舒尼替尼（Sunitinib）影响各种 RTK 与其表达水平无关，这一点很重要。以协同方式协同抑制 RTK 也可以提高疗效。除 VEGFR2、PDGFR 和 c-Kit 外，舒尼替尼还可靶向孤儿 RTK。我们通过破译舒尼替尼的每个细胞表面受体和下游靶激酶的贡献来研究这一点。我们将胶质瘤暴露于等于报告的 IC90 的浓度水平及更高。细胞死亡分析表明，SU1468 和凡德他尼与舒尼替尼一样有效地调度神经胶质瘤，因此可以仅通过抑制 VEGFR2 来诱导神经胶质瘤细胞死亡。我们的结果显示 VEGFR2 是神经胶质瘤中的中心细胞毒性靶标，这一结果得到了其他 VEGFR2 抑制剂（如西地尼布 (AZD2171) 和卡波替尼）的实验的证实。事实上，肿瘤微环境中的 VEGFR 抑制揭示了进一步的病理生理过程。西地尼布治疗的患者表现出脑水肿形成减少，这是恶性胶质瘤的常见并发症。这一发现表明细胞表面 RTK 抑制剂可能对肿瘤及其环境具有多效性。在这种情况下，神经胶质和神经保护作用是相关的。舒尼替尼浓度对神经胶质瘤具有毒性但不影响正常脑组织的发现支持上下文相关的 VEGFR2 信号传导的概念。

　　总之，我们的研究结果揭示了舒尼替尼（Sunitinib）对谷氨酸诱导损伤后神经元和星形胶质细胞的保护作用。我们的结果表明，舒尼替尼可有效缓解肿瘤诱导的神经变性和肿瘤进展。在不久的将来，可能会考虑使用优化的递送途径和额外的体内模型试验对受影响的参数进行临床评估。微信扫描下方二维码了解更多：