英立达/阿西替尼血浆暴露与转移性肾癌的疗效相关

　　群体药代动力学数据表明阿西替尼（英立达）血浆暴露与转移性肾细胞癌的疗效相关。阿西替尼剂量滴定可能会优化暴露并改善结果。我们前瞻性地评估了阿西替尼剂量滴定在既往未经治疗的转移性肾细胞癌患者中的疗效和安全性。

　　方法

　　在这项随机、双盲、多中心、2 期研究中，患者来自捷克共和国、德国、日本、俄罗斯、西班牙和美国的 49 家医院和门诊诊所。未经治疗的转移性肾细胞癌患者在 4 周的导入期内每天两次接受阿西替尼 5 mg。血压≤150/90 mmHg、无3或4级治疗相关毒性反应、无剂量减量、连续2周降压药物不超过2种的患者按东部肿瘤协作组体能状态分层（0对比1)，然后随机分配 (1:1) 使用阿西替尼（英立达）进行隐蔽滴定至每天两次的总剂量为 7 毫克，然后是 10 毫克（如果耐受），或安慰剂滴定。不符合这些标准的患者继续不进行滴定。主要目标是比较随机组之间达到客观反应的患者比例。安全性分析基于接受至少一剂阿西替尼的所有患者。

　　发现

　　2009 年 9 月 2 日至 2011 年 2 月 28 日期间，我们招募了 213 名患者，其中 112 名被随机分配到阿西替尼滴定组（56 名患者）或安慰剂滴定组（56 名患者）。91 人不符合滴定条件，10 人在导入期退出。阿西替尼滴定组中的 30 名患者（54%，95% CI 40-67）获得了客观缓解，安慰剂滴定组中的 19 名患者（34%，22-48）也是如此（单侧 p=0·019 ）。54 (59%, 95% CI 49–70) 非随机患者达到了客观反应。常见的3级或在治疗的患者更差，全因果关系的不良事件是高血压（56 10 [18％]的阿西替尼滴定组中的VS的56 5 [9％]安慰剂滴定组中VS非随机组 91 人中有 45 人 [49%]）、腹泻（7 人 [13%]对2 人 [4%]对8 人 [9%]）和体重减轻（4 人 [7%]对3 人 [5%] ]vs六个 [7%]）。阿西替尼滴定组的 15 名 (27%) 患者、安慰剂滴定组的 13 名 (23%) 患者和 35 名 (38%) 非随机患者报告了一种或多种全因严重不良事件。所有 213 名患者中最常见的严重不良事件是疾病进展和脱水（各 8 例 [4%]），以及腹泻、呕吐、肺炎和食欲下降（各 4 例 [2%]）。

　　解释

　　阿西替尼（英立达）滴定组中达到客观反应的患者比例更高，支持在选定的转移性肾细胞癌患者中进行个体阿西替尼剂量滴定的概念。阿西替尼在未经治疗的这种疾病患者中显示出临床活性和可控的安全性。

　　在这项随机 2 期试验中，最初耐受每天两次 5 mg 剂量阿西替尼的转移性肾细胞癌患者中，阿西替尼滴定达到客观缓解的比例显着高于安慰剂滴定。因此，这些结果支持个体阿西替尼剂量滴定的概念。这些数据进一步证明阿西替尼在转移性肾细胞癌患者的一线治疗中具有临床活性（小组）。阿西替尼在这种情况下的临床活性也得到了阿西替尼与索拉非尼在初治转移性肾细胞癌患者中的 3 期试验结果的支持，其中接受阿西替尼治疗的患者的中位无进展生存期为 10·1 个月，大约三分之一的患者达到了客观反应。与本研究中的人群相比，3 期研究中的大多数患者来自东欧和印度；两项研究之间的地域差异可能已转化为患者特定特征或支持性护理或两者的差异。与 3 期试验报告的结果一致，本试验中的20 项ECOG 表现状态对接受阿西替尼治疗的总体患者群体的中位无进展生存期有影响，在具有 ECOG 表现的患者中注意到更长的中位无进展生存期状态 0 与 1。由于潜在的偏见特征，应谨慎进行交叉试验比较的推论，但在本研究中，总体人群和个别治疗组的中位无进展生存期长于之前在一线转移性肾细胞癌环境中其他抗血管生成药物的 2 期和 3 期研究。

　　总之，目前的数据显示阿西替尼（英立达）在转移性肾细胞癌的一线治疗中具有临床活性，与接受安慰剂滴定的患者相比，阿西替尼剂量滴定与更大比例的患者实现客观反应相关，平衡了潜在的以增加毒性作用。阿西替尼滴定对其他临床结果指标的影响，如无进展生存期或总生存期，以及滴定患者选择的最佳方法和滴定方案，需要进一步研究。微信扫描下方二维码了解更多：