阿西替尼(axitinib)诱导的疲劳和甲状腺功能障碍的管理

　　背景：阿西替尼是血管内皮生长因子受体 (VEGFRs) 1、2 和 3 的口服、有效和选择性抑制剂。我们报告了在评估安全性、药代动力学和阿西替尼（axitinib）的抗肿瘤活性，并检查了潜在的生物标志物。

　　方法：6 名患者接受单剂 5 毫克阿西替尼，然后是 5 毫克每天两次 (BID)，另外 6 名患者仅接受 5 毫克阿西替尼 BID。另外 6 名患者接受了 5 毫克、7 毫克和 10 毫克单剂量的阿西替尼，然后是 5 毫克 BID。

　　结果：单剂量阿西替尼后的血浆药代动力学通常呈线性。常见的治疗相关不良事件是疲劳 (83%)、厌食 (72%)、腹泻 (67%)、手足综合征 (67%) 和高血压 (61%)。16 名患者 (89%) 经历了促甲状腺激素 (TSH) 升高。3/4 级毒性包括高血压 (33%) 和疲劳 (28%)。当 TSH 升高时开始甲状腺激素替代治疗的患者没有发生 3/4 级疲劳。在所有接受阿西替尼治疗≥3 个月的患者中均观察到甲状腺球蛋白升高。异常 TSH 与阿西替尼暴露相关 (r = 0.72)。可溶性 (s) VEGFR-2 水平的降低与暴露于阿西替尼显着相关 (r = –0.94）。Axitinib 在多种肿瘤类型中显示出抗肿瘤活性。

　　结论：阿西替尼相关的甲状腺功能障碍可能是由于对甲状腺的直接影响。使用甲状腺激素替代疗法似乎可以控制 3/4 级疲劳和甲状腺功能减退。sVEGFR-2 和 TSH 可作为阿西替尼血浆暴露的生物标志物。

　　对细胞因子难治性 mRCC 患者的初步群体药代动力学分析表明，在接受 5 mg BID 的同时获得更高的阿西替尼暴露量 (AUC) 的患者具有更高的反应率和更长的总生存期。此外，对 mRCC 中阿西替尼的两项临床试验的回顾性分析表明，在治疗期间出现至少一项 ≥ 90 mmHg 的患者具有更长的总生存期、更高的部分反应概率和更大的肿瘤大小减小。这些研究结果表明，在耐受该药物但未出现高血压的选定患者组中，将阿西替尼的剂量增加到 5 mg BID 的起始剂量以上可能会提高疗效。因此，在阿西替尼临床试验中，如果未观察到治疗相关的不良事件等级 >2 且血压≤150/90，建议从起始剂量 5 mg BID 到 7 mg BID，然后到最大 10 mg BID 进行剂量滴定mm Hg 连续 2 周使用 axitinib 5 mg BID。然而，尚未在西方或日本受试者中评估 5-mg、7-mg 和 10-mg 单次给药阿西替尼后的药代动力学特征。在研究 2 中，进一步评估了 5-mg、7-mg 和 10-mg 单次给药后的阿西替尼药代动力学。

　　在这里研究的日本患者中，阿西替尼的单次和连续给药通常具有良好的耐受性。不良事件特征与在白种人人群中使用阿西替尼的其他研究中观察到的相似。在目前的研究中，与阿西替尼治疗相关的毒性通常是可控的。主要的 3/4 级不良事件包括疲劳和高血压。两项研究中 83% 的患者出现疲劳（所有级别），研究 1 中 42% 的患者出现 3/4 级疲劳。 Rini 等人报告了类似的疲劳率，在阿西替尼治疗索拉非尼难治性 RCC 的研究中。对于研究 2 中的 6 名患者，主动甲状腺激素替代疗法（根据 TSH 水平）似乎有助于预防与阿西替尼治疗相关的 3/4 级疲劳的发展。这些结果表明，阿西替尼相关的 3/4 级疲劳可以通过仔细监测 TSH 水平和根据需要使用甲状腺激素替代疗法来预防，以维持甲状腺功能正常状态。众所周知，贫血常常与甲状腺功能减退症有关。在目前的两项 I 期研究中，没有将贫血报告为不良事件。据报道，在接受阿西替尼、舒尼替尼和索拉非尼等 VEGFR 抑制剂治疗的患者中，血红蛋白升高 。这可能会掩盖贫血相关甲状腺功能减退症的发展，因此可能难以通过 VEGFR 抑制剂治疗来研究贫血和甲状腺功能减退症之间的关系。

　　总之，这些结果表明，日本癌症患者普遍耐受单次和连续给药阿西替尼。虽然阿西替尼导致甲状腺功能障碍（甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进），但使用甲状腺激素替代疗法似乎可以控制 3/4 级疲劳和甲状腺功能减退。由于 sVEGFR2 和 TSH 水平的变化与阿西替尼血浆水平相关，sVEGFR2 和 TSH 都可能作为阿西替尼暴露的生物标志物。Axitinib 在日本实体瘤患者的多种肿瘤类型中显示出抗肿瘤活性。需要进一步的临床研究来阐明这些潜在生物标志物的临床用途。微信扫描下方二维码了解更多：