迈吉宁/曲美替尼是用于治疗转移性黑色素瘤的MEK抑制剂

　　迈吉宁/曲美替尼是一种新型口服 MEK 抑制剂，在BRAF(V600)突变转移性黑色素瘤中单独和与达拉非尼（dabrafenib）联合使用时，其临床活性得到证实。与曲美替尼治疗相关的常见不良反应是皮疹、皮炎、腹泻和疲劳。III 期研究 MEK114267 (METRIC) 显示总生存期和 PFS 显着改善，有利于曲美替尼优于标准达卡巴嗪或紫杉醇化疗。

　　2013年5月，美国食品和药物管理局和2013年9月，欧洲药品管理局分别批准迈吉宁/曲美替尼作为单药治疗v600e突变的转移性黑色素瘤患者。然而，曲美替尼单药治疗的PFS和缓解率低于BRAF抑制剂。曲美替尼开发的第二步是将其与 BRAF 抑制剂（例如达拉非尼）联合使用，以延缓 MEK 或 BRAF 抑制剂的进展。最近公布的数据显示，曲美替尼和达拉非尼联合使用比标准维罗非尼治疗或单独使用达拉非尼可显着改善总生存期和 PFS。该组合耐受性良好，副作用可控。

　　作为这项研究的结果，2014 年 1 月 8 日，美国食品和药物管理局批准了达拉非尼（150 mg 每天两次口服）和曲美替尼（2 mg 每天一次口服）联合用于治疗BRAF V600E/K患者- 突变转移性黑色素瘤。这种联合阻断的目的是延迟 BRAF 或 MEK 单药治疗期间由于 MAPK 途径的重新激活而产生的耐药性，从而延长患者生存期，并减少与BRAF 中MAPK 途径的反常激活相关的皮肤毒性野生型角质形成细胞，这是 BRAF 抑制剂类的特征。BRAF抑制剂进展后使用曲美替尼或BRAF-MEK抑制剂联合治疗无效，目前最好的方法是前期联合治疗，成为BRAF的标准靶向治疗- 在美国发生突变的黑色素瘤。

　　在欧洲，这种疗法仍未得到正式批准。来自 2015 年美国临床肿瘤学会年会的最新数据证实了 COMBI-d 研究中曲美替尼和达拉非尼组合的总生存期获益（死亡风险降低 29%），据报道，该研究的中位总生存期为 25.1 个月。联合治疗组与 dabrafenib 单独治疗组的 18.7 个月相比，联合 BRAF-MEK 抑制剂治疗的 2 年总生存率超过 50%。虽然BRAF-MEK抑制是在一个标准的分子靶向治疗BRAF-突变的黑色素瘤，其未来的效用必须在快速变化的免疫治疗领域建立起来（作为使用抗细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 和抗程序性死亡 1/程序性死亡-L1 抗体的免疫检查点阻断）。

　　此外，研究表明，一些NRAS突变的黑色素瘤患者对基于 MEK 抑制剂迈吉宁/曲美替尼的治疗有反应，这可能会在未来扩大 MEK 抑制剂在黑色素瘤治疗中的适应症。此外，一些临床前研究表明，有必要进一步研究曲美替尼在BRAF/NRAS野生型黑色素瘤中的疗效，并结合抑制葡萄膜黑色素瘤中的磷脂酰肌醇 3-激酶。BRAF/MEK 联合抑制在反应率方面的高活性，以及新发展的角膜增生性病变数量少的积累数据，导致在高风险黑色素瘤的新辅助和辅助环境中测试这些药物。微信扫描下方二维码了解更多：