曲美替尼(trametinib)的功效研究

　　本综述介绍了选择性丝裂原激活的细胞外信号调节激酶 (MEK) 抑制剂曲美替尼（trametinib）在转移性BRAF患者中的有效性和安全性的最新数据V600 阳性黑色素瘤。药理学、安全性和有效性数据来自曲美替尼单药治疗以及与 BRAF 抑制剂达拉非尼联合治疗的 I、II 和 III 期研究。曲美替尼治疗常见的不良反应是皮疹、皮炎、腹泻和疲劳。III 期 METRIC 研究显示，与标准达卡巴嗪或紫杉醇化疗相比，曲美替尼在总生存期和无进展生存期方面有显着改善。因此，曲美替尼被美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准作为单药用于治疗V600E患者- 突变的转移性黑色素瘤。曲美替尼单药治疗的无进展生存期和缓解率低于 BRAF 抑制剂。开发曲美替尼的第二步是使用曲美替尼与 BRAF 抑制剂（例如达拉非尼）的组合来推迟 MEK 或 BRAF 抑制剂的进展。最近公布的数据显示，曲美替尼和达拉非尼联合治疗优于威罗菲尼治疗或达拉非尼单药治疗，总体生存期和无进展生存期显着改善，耐受性良好。美国食品和药物管理局已批准达拉非尼（150 mg 每天两次口服）和曲美替尼（2 mg 每天一次口服）联合用于治疗BRAF V600E/K患者-突变转移性黑色素瘤，它们的使用似乎是目前最好的方法。虽然 BRAF-MEK 抑制是BRAF突变黑色素瘤的标准分子靶向治疗，但其未来的效用必须在快速变化的免疫治疗领域建立起来。

　　曲美替尼单药和联合治疗的 III 期研究

　　曲美替尼单药治疗

　　METRIC (MEK114267) 是一项 III 期、随机、开放标签、多中心研究，在 322 名患有晚期或转移性BRAF V600E/K突变阳性黑色素瘤的受试者中比较曲美替尼与化疗（达卡巴嗪或紫杉醇）的使用。患者以 2:1 的比例随机接受每天一次 2mg 的曲美替尼或化疗，并允许在疾病进展的情况下从化疗组交叉到曲美替尼组。曲美替尼组的中位 PFS 为 4.8 个月，化疗组为 1.5 个月（曲美替尼组疾病进展或死亡的 HR 0.45；95% CI 0.33–0.63；P<0.001）。6 个月时，尽管有交叉，曲美替尼组的总生存率为 81%，化疗组为 67%（死亡 HR 0.54；95% CI 0.32–0.92；P= 0.01）。根据研究者评估的实体瘤疗效评价标准，接受曲美替尼（trametinib）治疗的患者的客观缓解率为 22%，接受化疗的患者为 8% (P= 0.001)。这项注册研究的结果导致批准每天一次口服 2 mg 剂量的曲美替尼作为单一药物用于治疗具有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

　　BRAF 和 MEK 抑制剂的组合

　　在 III 期试验 (COMBI-d) 中，423 名先前未经治疗的患有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者随机接受达拉非尼 150 mg 口服每天两次和曲美替尼 2 mg 口服每天一次或达拉非尼的组合（和安慰剂）。联合组的中位 PFS 为 9.3 个月，而达拉非尼单独组的中位 PFS 为 8.8 个月（HR 0.75；95% CI 0.57–0.99；P= 0.03）。联合治疗组的总体缓解率为 67%，而达拉非尼单独治疗组的总体缓解率为 51%（P= 0.002）。达拉非尼和曲美替尼的中期 5 个月总生存率为 93%，达拉非尼单药为 85%（HR 0.63；95% CI 0.42–0.94；P=0.02）。除了发热外，两组的毒性相似，发热在联合治疗组比单药治疗组更常见（51% 对 28%）。在第二个 III 期开放标签试验 (COMBI-v) 中，704 名诊断为转移性黑色素瘤和BRAF V600突变的初治患者被随机分配接受达拉非尼 150 毫克每天两次和曲美替尼 2 毫克口服的组合每日一次或维罗非尼口服 960 毫克，每日两次。在事件总数的 77% 后进行的中期总生存分析中，联合治疗组 12 个月的总生存率为 72% (95% CI 67–77)，65% (95% CI 59–70) ) 维罗非尼组 (HR 0.69; 95% CI 0.53–0.89;P=0.005);与 vemurafenib 组的 17.2 个月相比，联合治疗组未达到中位总生存期。联合治疗组的中位 PFS 为 11.4 个月，维罗非尼组为 7.3 个月（HR 0.56；95% CI 0.46–0.69；P<0.001）。联合组的客观缓解率为 64%，维罗非尼组为 51%（P<0.001）。两组的毒性相似。该研究于 2014年7 月因疗效而停止。

　　在随机 III 期研究中，与标准化疗相比，BRAF 和 MEK 抑制剂是第一组在诊断为BRAF突变的晚期黑色素瘤患者中改善了所有临床疗效终点的药物，包括缓解率、PFS 和总生存期。曲美替尼（trametinib）对多种难治性癌症患者的作用目前正在临床研究中进行评估，至少有 17 项研究已经完成。微信扫描下方二维码了解更多：