泽珂/阿比特龙对去势抵抗性前列腺癌有效

　　目的

　　CYP17A1 抑制剂阿比特龙（泽珂）显着减少雄激素前体，因此对去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 有效。然而，阿比特龙会增加孕酮，这可以激活先前在氟他胺耐药肿瘤中发现的某些突变雄激素受体 (AR)。因此，我们试图确定 CYP17A1 抑制剂治疗是否选择孕酮激活的突变 AR。

　　实验设计

　　通过对 18 名正在接受 CYP17A1 抑制剂治疗（阿比特龙 17 名，酮康唑 1 名）、单独或与度他雄胺联合治疗的 CRPC 患者的转移性肿瘤活检进行靶向测序，以及一名接受治疗的患者残留肿瘤的全外显子组测序来检查 AR新辅助亮丙瑞林加阿比特龙。

　　结果

　　在 18 例 CRPC 病例中的 3 例中，孕酮激活的 T878A 突变 AR 以高等位基因频率存在。它也存在于新辅助治疗患者的一个耐药肿瘤病灶中，但不存在于第二个克隆相关的耐药病灶中，该病灶反而丢失了一个PTEN拷贝和两个CHD1拷贝。T878A 突变在接受阿比特龙加度他雄胺治疗的 CRPC 患者亚组中似乎不太常见，转染研究表明，与野生型 AR 相比，度他雄胺是 T878A 的更有效的直接拮抗剂。

　　结论

　　这些发现表明，选择表达孕酮激活的突变 ARs 的肿瘤细胞是对 CYP17A1 抑制的抗性机制。

　　我们之前表明，在接受 AR 拮抗剂氟他胺长期治疗的患者中，大约三分之一的复发性肿瘤包含一个 AR，其密码子 875 或 878 的突变可以被羟基氟他胺强烈刺激，并且这些突变的 AR 也可以被刺激通过孕酮和雌二醇。相比之下，在仅接受手术或药物去势治疗的患者中未发现这些突变，表明它们是响应于维持 AR 活动的强选择压力而发生的驱动突变。用阿比特龙（泽珂）治疗显着降低包括睾酮和 DHT 在内的下游类固醇的水平，但它不会降低作为 CYP17A1 上游底物的黄体酮和相关 C21 类固醇的水平，相反可能会增加。本研究的结果表明，与氟他胺类似，CYP17A1 上游的孕酮和/或其他类固醇可以在体内选择具有 T878A 突变的肿瘤细胞，并表明这是对阿比特龙（泽珂）获得性耐药的机制。此外，对这种 AR 突变的选择表明，产生这些去势抗性和阿比特龙抗性肿瘤的初始肿瘤细胞克隆是 AR 阳性的，并且依赖于 AR 转录活性。

　　值得注意的是，我们没有发现其他导致孕酮激活 AR 的突变，包括 H875Y 和 T878S。这可能只是反映了所检查的适度数量的病例，但我们不能排除黄体酮配体 T878A AR 具有更有利的功能特性或 CYP17A1 上游的另一个配体可以更强烈和选择性地驱动 T878A 突变 AR 的可能性。有趣的是，虽然在 3 例接受单药 CYP17A1 抑制剂（酮康唑或阿比特龙）治疗的患者中发现了 T878A 突变，但仅在接受阿比特龙加度他雄胺联合治疗的患者中发现 1/14。我们的数据表明，度他雄胺可能通过作为 T878A AR 的直接拮抗剂发挥作用，从而削弱对这些突变细胞的选择。应该注意的是，在接受标准 0.5 mg/天剂量治疗的男性中，度他雄胺的血清浓度约为 0.1 μM，并且可能在接受 3.5 毫克/天的阿比特龙加度他雄胺试验的患者中更高。因此，尽管度他雄胺不是 T878A AR 的强效拮抗剂，对野生型 AR 的效力较低，但它可能有助于抑制具有 T878A 突变的肿瘤细胞的选择。

　　对阿比特龙（泽珂）临床试验患者的进一步研究应确定度他雄胺或其他药物是否会影响导致复发的机制范围。无论如何，这些发现提供了阿比特龙（泽珂）抗性的机制，并确定阿比特龙治疗的肿瘤处于强大的选择压力下以保留 AR 转录活性。这些结果具有治疗意义，因为 T878A 突变 AR 可以被可用的 AR 拮抗剂比卡鲁胺和恩杂鲁胺抑制。事实上，我们之前表明，比卡鲁胺对长期使用氟他胺治疗后发生 CRPC 的患者更有效，其中一部分患者表达了 T878A 突变 AR。这些结果还表明，如果阿比特龙与 AR 拮抗剂联合使用，或者与 LHRH 激动剂早期联合使用并在选择多个去势抵抗克隆之前使用，阿比特龙（泽珂）可能更有效（尽管我们在新辅助研究中的结果表明这些抗性克隆可能会在某些肿瘤早期出现）。最后，通过抑制突变 AR 和进一步减少雄激素合成的下游底物，抑制黄体酮合成的药物可能对部分对阿比特龙产生耐药性的患者有效。此外，由于孕酮受体在 CRPC 中可能增加，并且可能有助于刺激一些 AR 调节基因，因此降低孕酮也可能通过降低一部分患者的孕酮受体活性而有益。微信扫描下方二维码了解更多：