奥希替尼 (AZD9291) 是第三代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂，已在具有 EGFR 致敏突变或 T790M 突变的患者中显示出显着的临床益处。然而，奥希替尼联合电离辐射 (IR) 的潜在治疗效果尚不清楚。本研究在体外和体内研究了奥希替尼联合 IR 治疗 EGFR T790M 非小细胞肺癌 (NCI-H1975).结果表明，奥希替尼抑制辐照后的增殖和克隆存活，减少受辐照细胞的 G2/M 期阻滞，并以浓度和时间依赖性方式延迟 DNA 损伤修复。此外，单独使用奥希替尼或与 IR 联合使用，可阻断 EGFR (Tyr1068/Tyr1173)、蛋白激酶 B 和细胞外信号调节激酶的磷酸化。奥希替尼 (AZD9291) 还增强了 IR 在荷瘤裸鼠中的抗肿瘤活性。本研究的结果表明，奥希替尼在携带 EGFR T790M 突变的肺癌细胞中具有作为放射增敏剂的治疗潜力，为临床上将奥希替尼与放射治疗联合治疗 EGFR T790M 非小细胞肺癌提供了理论依据。
奥希替尼是一种不可逆的第三代 EGFR-TKI，在具有 EGFR 致敏突变和 T790M 抗性突变的 NSCLC 患者中显示出显着效力 。第一代 EGFR-TKI 疗法联合放疗被证明有可能改善表现出 EGFR 敏感突变的 NSCLC 患者的预后。然而，奥希替尼在 IR 影响中的作用仍然难以捉摸。本研究表明，奥希替尼联合 IR 可显着降低携带 T790M/L858R 突变的 NSCLC 细胞的体外和体内增殖。，减少 G2/M 期细胞周期停滞并阻断 IR 诱导的 DNA DSB 修复，证明其在放射敏感性中的作用。这可能为临床上将奥希替尼与 IR 联合治疗具有 EGFR 突变的 NSCLC 患者提供了一个基本原理。
据报道，细胞增殖的协同抑制是 IR 和吉非替尼联合治疗有效性的主要机制。在本研究中，当用奥希替尼 (AZD9291) 和 IR 治疗时，增殖和克隆形成被显着抑制。这种抗肿瘤作用在异种移植模型中得到进一步证实。治疗完成后，再观察到肿瘤生长抑制 25 天。这可能表明奥希替尼与放疗联合使用时细胞具有持久的细胞抑制作用。然而，奥希替尼与IR的最佳组合模式，如分次剂量、分次数量、奥希替尼给药时机等，目前尚不清楚。据报道，EGFR 的自磷酸化可在辐射后被激活，并在导致辐射抗性中起重要作用。因此，在本研究中，在放疗前给予奥希替尼。值得注意的是，细胞增殖受到奥希替尼联合放射治疗的抑制，SER>1，这表明增殖抑制至少部分与奥希替尼诱导的放射敏感性相关。然而，其潜在机制仍需要进一步研究。
放射致敏是通过阻断 EGFR 信号传导事件介导的 DNA DSB 修复的结果。据报道，辐射可以直接激活 EGFR 信号转而激活 DNA DSB 修复。DNA 损伤反应中的许多过程是放射敏感性的核心，包括检查点激活和修复。G2/M 期阻滞允许细胞修复受损的 DNA，并可能导致 IR 抗性。γ-H2AX 被认为是肿瘤放射敏感性的报告基因，由 IR 在 DNA DSB 位点诱导。在本研究中，奥希替尼以剂量依赖性方式降低了 IR 诱导的 G2/M 期停滞，并且与单独 IR 相比，联合治疗组的 γ-H2AX 水平增加。这些结果可能表明，当与奥希替尼联合使用时，IR 可缩短 G2/M 期阻滞并抑制 DNA 损伤修复。
已经报道的是受体酪氨酸激酶和AKT信号传导可以通过IR在NSCLC细胞被激活。AKT 参与调节细胞周期进程。第三代药物可以诱导转换为多种信号机制，例如 ERK 和 AKT 信号通路，从而绕过 EGFR 依赖性。在本研究中，观察到照射后 p-EGFR (1068)、p-EGFR (1173) 和 p-AKT 略有增加，但 pERK 没有。值得注意的是，奥希替尼 (AZD9291) 治疗在体外显着抑制了 p-EGFR、p-AKT 和 p-ERK 蛋白的表达。它还显着降低了体内EGFR的磷酸化.此外，显示联合治疗可增加细胞凋亡率。这可能是奥希替尼在 EGFR 突变的 NSCLC 细胞中具有放射增敏作用的另一个原因。需要进一步研究以确定参与 EGFR 表达和凋亡相关信号通路的特定基因或基因集的改变是否受奥希替尼调节。
总而言之，奥希替尼 (AZD9291) 在体外和体内均显示出增强 T790M/L858R NSCLC 的放射敏感性，表明使用这种联合治疗策略具有潜在的临床影响。更好地理解支持奥希替尼放射增敏作用的分子机制可能有助于开发优化肺癌治疗的新方法。微信扫描下方二维码了解更多：
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