本研究的假设是，将患者从10mg每日一次剂量改为5mg每日两次剂量会导致Cmax降低，这可能是造成大多数剂量限制性毒性的原因，同时仍保持AUC和Cmin，以保证相似的功效。我们已经表明，分开依维莫司摄入量会导致Cmax大幅降低，而Cmin略有增加，但具有统计学意义。这导致Cmax/Cmin比率在每天一次的计划中从6.44降低到3.18，在每天两次的计划中降低了大约50%(p<0.001)。通过将剂量分成5mg每天两次的方案，未检测到以AUC测量的总暴露量有显着差异。这是预期的结果，与I期研究中的药代动力学数据一致，该数据显示在5-70mg的剂量范围内生物利用度没有剂量依赖性变化。随后，这些结果支持这样的观点，即从10mg每天一次改为5mg每天两次是可行的，并且可以在不影响总体暴露的情况下改善特定的药代动力学参数。
先前的研究表明，依维莫司的药代动力学在患者之间存在很大差异。我们的试验证实了这种高患者间变异性，CV范围为28.1%至53.9%。每日两次组的CV在数值上高于每日一次组。这种差异很可能是由单个异常患者引起的。由于已知食物会影响依维莫司的药代动力学，因此指导患者在研究期间服用依维莫司和低脂餐。为了进一步减少这种和其他环境因素对依维莫司药代动力学变异性的可能影响，我们在当前研究中使用了交叉设计。使用这种设计，只有患者体内的药代动力学变异可能会影响结果。
在目前的研究中，依维莫司在两种剂量方案中都具有良好的耐受性；然而，一些患者在入组前已经接受了依维莫司治疗。这限制了两种剂量方案之间的毒性比较，因为大多数依维莫司相关AE发生在治疗开始后不久。此外，在目前的试验中，患者仅在仅2周的短时间内接受每个剂量方案的治疗。
在多项研究中，依维莫司Cmin与治疗效果有关。对44名肾细胞癌患者的分析提出了14.1ng/mL的疗效阈值。尽管无统计学意义，但观察到无进展生存期为13.3个月与3.9个月的差异。在儿科肿瘤学中，依维莫司根据全血浓度给药，5-15ng/mL的Cmin窗口用作药代动力学目标。在胰腺神经内分泌肿瘤，中位无进展生存期为22.7个月，患者进行了Ç分钟10-30毫微克/毫升，并在患者只有13.8个月，相比较Ç分钟<10ng/mL。在对已发表的各种肿瘤类型的II期试验进行的荟萃分析中，Cmin的两倍增加使肿瘤大小减小的可能性增加了40%，并将无进展生存事件的风险降低了10%。这些发现强调了维持Cmin水平的必要性。幸运的是，与每天一次给药相比，5mg每天两次给药的当前策略增加了Cmin，可能导致更好的无进展生存期。然而，需要一项前瞻性临床试验来最终证明依维莫司每日两次给药方案的毒性降低和疗效提高。
改用每天两次的剂量计划的一个缺点可能是它会降低治疗依从性。然而，在其他治疗领域，每日一次给药对依从性的影响已被证明是适度的（例如，在一项抗逆转录病毒药物的荟萃分析中，依从性仅增加了2.9%）。此外，也有人认为，降低毒性有助于维持治疗依从性，甚至可以防止剂量减少或治疗中断，这在依维莫司治疗中很常见。
当前研究的局限性包括其规模和持续时间有限，以及患者可能在入组前已接受依维莫司治疗。尽管已达到降低Cmax/Cmin比率的终点，但无法根据这些数据评估该比率与毒性之间的关系。
管理毒性的另一种策略可能是根据测量的Cmin水平个体化依维莫司剂量，也称为治疗药物监测。鉴于暴露和已建立的暴露-效力和暴露-毒性关系的高患者间变异性，这将是一种合理的方法。此外，这已经在移植医学和儿科肿瘤学的依维莫司治疗中实施。每天两次给药可以与治疗药物监测相结合，以进一步管理依维莫司Everolimus治疗中的药代动力学暴露，有趣的是，在移植医学中，依维莫司已经按每天两次的时间表常规给药，尽管总剂量较低。详情请扫码咨询：
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