泰瑞沙/奥希替尼在肾功能不全患者中的研究

　　泰瑞沙/奥希替尼是第三代、不可逆的口服表皮生长因子受体 (EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，可有效且选择性地抑制 EGFR-TKI 致敏和 EGFR T790M，并已证明对非小细胞肺癌 (NSCLC) 有效) 中枢神经系统转移。在这项 I 期研究中，我们评估了正常肾功能 (NRF) 和严重肾功能损害 (SRI) 对实体瘤患者中奥希替尼药代动力学 (PK) 的影响。A 部分：患有 NRF（肌酐清除率 [CrCL] ≥ 90 mL/min）和 SRI（CrCL <30 mL/min）的患者接受单次 80 mg 口服剂量的奥希替尼，并评估标准 PK 测量。B 部分：如果认为临床上合适，SRI 患者接受 3 个月的治疗以获得安全性数据。SRI (n = 7) 与 NRF (n = 8) 患者的几何平均奥希替尼血浆浓度更高，并且变化很大。奥希替尼暴露基于Cmax和血浆浓度-时间曲线下面积分别为 SRI 患者与 NRF 患者的 1.19 倍（90% CI：0.6、2.0）和 1.85 倍（90% CI：0.9、3.6） ，在 CrCL 和暴露之间没有明显的相关性。奥希替尼 80 mg 连续给药 12 周后未发现新的安全性信号。本研究和其他 I、II 和 III 期奥希替尼临床研究（探索性群体 PK 分析）汇总的 PK 参数显示 CrCL 与总清除率之间的相关性极小。总之，对于 SRI 患者，不需要调整奥希替尼的剂量。

　　本研究旨在评估 SRI 对晚期实体瘤患者泰瑞沙/奥希替尼PK 的影响。该研究是根据食品和药物管理局 (FDA) 和 EMA 关于肾功能受损患者 PK 评估的指南设计的。根据 FDA 和 EMA 指南，在 SRI 和 NRF 患者中进行单剂量 PK 分析的简化 PK 研究设计被认为是合适的。这是基于先前 PK 分析的结果，显示泰瑞沙/奥希替尼及其活性代谢物表现出线性、剂量成比例（20-240 mg）和时间独立的 PK，具有可从单次剂量预测的稳态。此外，根据整个奥希替尼临床研究中患者的群体 PK 分析，轻度至中度肾功能损害对奥希替尼的血浆清除率没有影响，因此认为 SRI 不太可能对奥希替尼的 PK 产生显着影响。由于 SRI 患者可用的安全性数据有限，研究的 B 部分（3 个月的每日给药）包括在内，以进一步了解该患者群体的安全性特征。对伴随药物的全面审查表明，在研究的 PK 阶段，没有患者服用 CYP3A4/5 的强诱导剂或任何其他可能影响分析的药物。

　　我们的结果显示，基于 AUC，SRI 患者的奥希替尼和 AZ5104 暴露量是 NRF 患者的 1.85 倍和 1.62 倍。相比之下，AZ7550 AUC 大约是 NRF 患者的 0.74 倍。与功能正常的患者相比，SRI 患者的泰瑞沙/奥希替尼Cmax高 1.19 倍，而 AZ5104 和 AZ7550Cmax分别高 0.86 倍和 0.57 倍。对于所有分析物，患者之间暴露的变异性很高；ANOVA 比较中的 90% CI 很宽，除了 AZ7550Cmax，所有 90% 的 CI 都包括统一性。在 SRI 患者和 NRF 患者中，所有三种分析物的肾脏清除率都可以忽略不计。因此，肾脏清除率的变化不太可能解释在 SRI 患者中观察到的较高暴露。与其他研究表明肾功能损害会影响 CYP3A 酶的功能类似，AZ5104 和 AZ7550（主要由 CYP3A 代谢）的变化似乎与强 CYP3A 抑制剂伊曲康唑在性质上相似。

　　尽管每个队列中的患者数量很少，但在 NRF 患者和 SRI 患者之间观察到的安全性没有明显差异。我们研究中报告的 AE 的数量和类型与该患者群体的预期以及泰瑞沙/奥希替尼目前已知的安全性特征一致。此外，在 SRI 患者连续暴露于奥希替尼 12 周期间或之后，未发现安全信号。

　　根据 AURA I 期研究，在所有研究剂量（T790M 人群中为 20 至 240 毫克，一线人群中为 80 和 160 毫克）均证明了临床活性，240 毫克剂量未达到最大耐受剂量。将奥希替尼剂量降低至 40 mg 以控制药物相关毒性也是临床实践，同时保持足够的奥希替尼疗效剂量水平。因此，已确定奥希替尼平均暴露量增加小于 2 倍（即小于等于 160 mg 剂量的暴露量）且降低不超过 50%（即大于 40毫克剂量）将不需要剂量调整，因为它不太可能对疗效或安全性产生任何具有临床意义的影响。奥希替尼显示患者间 CL/F 的 PK 变异性（受试者变异性之间为 45%），因此，任何小于 2 倍（低于 160 mg 剂量观察到的值）的暴露变化不太可能改变收益：风险比。

　　总之，与 NRF 患者相比，SRI 患者的平均泰瑞沙/奥希替尼 PK 暴露更高。然而，暴露与 CrCL 之间缺乏相关性，以及在 SRI 患者中单次和多次给药后奥希替尼的相似且一致的已知安全性特征表明，在治疗 SRI 患者时不需要对奥希替尼进行剂量调整。然而，由于 SRI 导致的平均暴露变化在本研究中接近增加了近 2 倍，因此应考虑对严重和终末期肾病患者进行适当的临床评估和持续监测。微信扫描下方二维码了解更多：