对奥希替尼9291的混合反应和额外局部治疗的有益效果

　　虽然携带EGFR突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)最初对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 反应良好，但它们通常在大约一年后进展。在EGFRT790M突变是常见的耐药机制。具有 T790M 的 NSCLC 对奥希替尼9291反应良好；然而，非小细胞肺癌的异质性可能会限制疗效。一些患者表现出混合反应 (MR)，其中一些病变缩小而其他病变进展，但对这种反应的发生率和特征知之甚少。我们试图确定 MR 患者的频率和临床病程。

　　方法

　　我们回顾性审查了接受奥希替尼9291治疗EGFRT790M 的NSCLC 患者的记录。

　　结果

　　2016 年 4 月至 12 月期间，48 名患者接受了奥希替尼治疗。7 名患者 (15%) 表现出两种 MR 类型之一：不包括再活检部位的进展性病变 (5 名患者)，和 包括再活检部位的进展性病变（2 名患者）。常见的进展部位是肝和肺转移（4 名患者）。三名患者在 MR 后继续使用奥希替尼，其中一名接受了肝转移的局部治疗，并在额外的四个月内实现了奥希替尼的疾病控制。

　　结论

　　在 15% 的 T790M NSCLC 患者中检测到 MR。这一发现表明，在对 EGFR-TKI 产生耐药性的单个患者中，存在几种不同的耐药机制。奥希替尼对因 T790M 突变而获得 EGFR-TKI 耐药的肿瘤基本有效。因此，额外的局部治疗可能有益于对奥希替尼产生 MR 的患者。

　　在 15% 的携带EGFRT790M 突变的NSCLC 患者中观察到对奥希替尼的 MR。在所有部位，表现出 MR 的患者的预后都比肿瘤有反应的患者差。MR 后继续使用 osimertinib 并进行适当的局部治疗可能对一部分患者有益。

　　异质性耐药机制可能在对奥希替尼9291的 MR 中起作用。在之前的一份报告中，多次重新活检揭示了对厄洛替尼的肿瘤间异质耐药机制。然而，由于侵入性或进行性病变的解剖部位（可能包括中枢神经系统或骨骼），在临床环境中通常难以进行多次重新活检。液体活检是一种评估血浆中循环肿瘤 DNA (ctDNA) 的方法，最近被批准用于检测EGFR肺癌的突变。由于 ctDNA 是从血浆样本中提取的，因此液体活检比组织活检的侵入性小得多，因此可以进行连续评估。此外，ctDNA 评估促进了对多个肿瘤位点突变状态的全面了解。事实上，与本研究中观察到的相比，ctDNA 评估已被用于检测更高频率的 T790M 和其他耐药机制的同时发生。此外，ctDNA 的定量分析可以跟踪 ctDNA 水平的时间变化，并且可能适用于评估肿瘤负荷。因此，ctDNA 的系列分析可能被证明有助于识别进展时的显性肿瘤表型。液体活检于 2017 年 6 月获得批准，因此我们研究中只有两名患者 (5%) 根据液体活检的结果接受了奥希替尼，因为在此期间日本健康保险涵盖了该药物。预计会有更多关于液体活检的信息。然而，液体活检可能无法检测到几种耐药机制，例如转化为小细胞肺癌，据报道，这种机制与 T790M 突变同时存在。在一个病例系列中，五名患者接受了液体活检，发现 T790M 呈阳性；这些患者接受了奥希替尼，但在第一次评估时表现出肿瘤进展。在液体活检时获得的组织样本显示转化为小细胞肺癌。因此，应谨慎解释液体活检结果的临床意义。

　　在 15% 的携带EGFRT790M 突变的NSCLC 患者中观察到对奥希替尼9291的 MR。这一发现表明，当一个患者对 EGFR-TKI 产生耐药性时，几个不同的耐药机制在他或她体内活跃。在对其他EGFR-TKI耐药的肿瘤中，奥希替尼9291对EGFRT790M突变的肿瘤基本有效。因此，增加局部治疗可能有益于对奥希替尼产生 MR 的患者。相比之下，MR 似乎是一个不利的预后因素。需要进一步调查以确定对此类患者的最佳管理。微信扫描下方二维码了解更多：