雷德帕斯/米哚妥林和异基因造血干细胞移植的不一致反应

　　系统性肥大细胞增多症 (SM) 是一种罕见的异质性疾病，其特征是肿瘤性肥大细胞在各种组织中积累，主要是皮肤和骨髓 (BM)。30% 的 SM 与血液肿瘤有关，称为 SM-AHN，预后较差。体细胞套件D816V 突变是 SM 的诊断标志，也是晚期肥大细胞增多症的主要治疗靶点。在这里，我们报告了一名患有骨髓增生异常综合征 (MDS) 的 SM 患者，该患者在米哚妥林（雷德帕斯）和同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 后获得了不一致的反应。我们进行了连续高通量测序 (HTS) 以评估每条治疗线后的反应并指导治疗决策。通过这些监测，我们研究了这种复杂疾病的克隆进化。

　　一名 59 岁女性因盗汗、乏力、体重减轻和肋缘下 15 cm 的大量脾肿大被转诊至我们的血液科。全血细胞计数显示全血细胞减少症（血红蛋白 7.6 g/dL，血小板 60 × 109/L 白细胞 1.8 × 109/L，中性粒细胞0.6 × 109/L）。BM 抽吸物涂片显示红细胞和粒细胞谱系中显着的骨髓增生异常改变，无环形铁粒幼细胞，原始细胞少于 5%，并且存在具有异常细胞学特征的肥大细胞：颗粒不足、椭圆形偏心核和纺锤形形态。流式细胞术显示肥大细胞强烈表达 CD25 和 CD2。BM 活检被致密的肥大细胞聚集体（超过 10 个簇 > 15 个肥大细胞）浸润，具有旁小梁和间质定位。它们被描述为脱颗粒、梭形、CD117、CD25 和类胰蛋白酶阳性，占细胞结构的 10% 至 15%。生化分析显示白蛋白水平正常和 1 级黄疸胆汁淤积，碱性磷酸酶水平升高至 176 UI/L（正常值低于 105 UI/L）。血清类胰蛋白酶水平增加至 169 μg/L。细胞遗传学分析正常。最后，CT 扫描显示 L4 椎骨和左侧耻骨弓骨硬化，怀疑骨骼受累。HTS 的分子研究证实了低等位基因频率的KITp.D816 V 突变（VAF 2%）、额外的TP53、TET2和CBL突变以及通过等位基因特异性 PCR 证实的亚克隆JAK2p.V617F 突变。保留了与相关血液肿瘤相关的系统性肥大细胞增多症的诊断（SM-AHN）。

　　患者每天两次接受米哚妥林（雷德帕斯） 100 mg 作为一线治疗。经过一年的治疗，患者根据 IWG-MRT-ECNM 反应标准获得了临床改善，脾肿大减少（>50%）。2碱性磷酸酶水平降低，肥大细胞负荷略有减少。然而，血清类胰蛋白酶水平仍然升高。Midostaurin 未能影响 MDS 隔室，因为血细胞减少和发育不良持续存在。在这个阶段，仍然在血液中检测到TP53、TET2、CBL和JAK2突变。因此，患者接受了氟达拉滨、美法仑、抗胸腺细胞球蛋白预处理方案的异基因 HSCT。移植后 4 个月，根据 IWG 标准，她对 MDS 区室获得了完全缓解，血细胞计数正常，原始细胞少于 5%，并且 BM 涂片上没有异常增生特征。分子研究显示完全的供体嵌合（99%）和TET2、CBL和JAK2突变的消失。相反，SM 在 HSCT 后进展，大量非典型肥大细胞浸润，占 BM 活检有核细胞的 25%。此外，仍然检测到KIT和TP53突变。因此，启动第二个米哚妥林（雷德帕斯）疗程，导致 SM 完全缓解，类胰蛋白酶水平从 130 μg/L 降低至 20 μg/L，并且在新的 BM 活检中肥大细胞聚集体消失。不幸的是，移植两年后，血细胞减少再次出现，BM 涂片在三个谱系上显示出新的发育不良迹象。分子研究发现TP53变异等位基因频率增加，TET2重新出现诊断时检测到的突变（p.E1207G 和 p.P931Rfs*37）与SH2B3和RUNX1基因的新亚克隆改变相关。嵌合减少到 38% 供体，KITD816V 检测不到，证实了 MDS 的复发，没有 SM 复发的证据。患者接受了 3 次供体淋巴细胞输注，但未能减少 MDS 克隆。

　　在我们的案例中，AHN 和诊断时的多重打击遗传谱与不利的结果相关。此外，连续测序数据表明 MDS 克隆不包含KITp.D816V，这构成了在第一次米哚妥林（雷德帕斯）治疗后在 MDS 组件上观察到的不良反应的分子原理。同种异体造血干细胞移植导致 MDS 的完全反应，但未能减少肥大细胞肿瘤负荷。米哚妥林（雷德帕斯）的第二个疗程对治疗 SM 有效，但患者在移植两年后最终从 MDS 复发。复发时独特的分子特征表明初始 MDS 的克隆进化。

　　总之，我们的案例说明了在 SM-AHN 中连续 HTS 监测对诊断、预后分类以及个体化治疗策略的兴趣。微信扫描下方二维码了解更多：