米哚妥林(Midostaurin)可以迅速减轻疾病负担

　　系统性肥大细胞增多症的管理是一个新兴的挑战，需要多学科的诊断方法和个性化的治疗策略。米哚妥林（Midostaurin）可以迅速减轻疾病负担，在克拉屈滨难治性病例中也是如此。

　　2009 年，一名 30 岁的白人男性因 10 年的斑丘疹、顽固性瘙痒、潮红和 6 个月的腹泻病史（每天 3-4 次排便，稀便）被转诊到我们中心。与 < 10% 的体重减轻相关）。除了非甾体抗炎药引起的过敏反应外，病史在其他方面没有什么特别之处。

　　全血细胞计数、普通凝血、肝肾功能检查均在正常范围内。计算机断层扫描 (CT) 扫描显示弥漫性淋巴结肿大（长达 4 厘米）和轻度肝脾肿大。筛选血清类胰蛋白酶水平为 209 ng/ml（正常水平 < 5 ng/ml）。胃、十二指肠、回肠远端和结肠活检显示弥漫性黏膜肥大细胞浸润，CD2 和 CD25 异常表达，符合 SM 诊断。腹部淋巴结活检也证实了 SM 诊断并排除了淋巴组织增生性疾病。在骨髓活检中，纺锤形肥大细胞 CD25 + 的多灶性簇等于总细胞结构的 70%。抽吸涂片显示 < 5% 的肥大细胞和 KIT 基因的直接测序结果显示 D816V 突变呈阳性。骨骼溶解或硬化受累的全骨骼 X 线检查结果为阴性，而骨质疏松症的诊断依据是双能 X 线吸收测量扫描时的骨矿物质密度降低，此时开始补充钙/维生素 D。由于患者仅出现 B 表现，因此诊断为 SSM，不考虑进行细胞减灭术治疗。指导患者避免触发 MC 脱颗粒和使用 H1-H2 组胺受体阻滞剂治疗；色甘酸钠开始用于对症治疗瘙痒和腹泻获得良好控制。诊断为 SSM，他不被认为是细胞减灭治疗的候选人。指导患者避免触发 MC 脱颗粒和使用 H1-H2 组胺受体阻滞剂治疗；色甘酸钠开始用于对症治疗瘙痒和腹泻获得良好控制。诊断为 SSM，他不被认为是细胞减灭治疗的候选人。指导患者避免触发 MC 脱颗粒和使用 H1-H2 组胺受体阻滞剂治疗；色甘酸钠开始用于对症治疗瘙痒和腹泻获得良好控制。

　　随访期间，患者全身情况缓慢恶化，出现病理性体重减轻（>10%），腹泻更严重，腹部淋巴结、肝、脾逐渐增大。2017 年 4 月，融合性腹部淋巴结肿大最大直径为 6 厘米，调节了 SM 肝脏受累引起的回肠移位和腹水的外观（经组织学证实）。肝脏和脾脏的直径分别为 24 和 17 厘米，而骨髓受累与活检和形态学保持不变。血细胞计数正常，血清类胰蛋白酶水平升高至 332 ng/ml。我们得出结论，SM 的激进进化。一线细胞减灭疗法于 2017 年 4 月开始，每天皮下注射克拉屈滨 0.14 mg/Kg，每个周期 5 天。每 6 周共给药 5 个周期。治疗总体耐受性良好，未观察到 3/4 级血液学毒性。到第五个周期结束时，疾病尚未达到反应，症状持续存在，骨髓活检时有 60% 的 MC 受累，淋巴结病和肝脾肿大稳定。血清类胰蛋白酶水平为 173 ng/ml。

　　从 2017 年 12 月开始，通过扩大使用范围获得了米哚妥林（Midostaurin），开始剂量为每天两次 25 毫克，逐渐增加到每天每 12 小时一次 100 毫克。

　　在开始使用米哚妥林后，患者的全身状况、临床症状和体重迅速得到显着改善。米哚妥林治疗 3 个月后，骨髓活检显示 MC 浸润减少至 30%-40%，淋巴结肿大减少至直径 27 毫米，肝脾直径分别为 22 和 13 厘米。血清类胰蛋白酶为 26 ng/ml。不幸的是，CT 扫描允许偶然诊断出左上叶节段性动脉的亚临床肺栓塞。在米哚妥林（Midostaurin）治疗期间的不良事件中报告了肺栓塞；因此，我们停止了 TKI 治疗并开始抗凝治疗。1 个月后安全地恢复使用 Midostaurin；6 个月时的评估显示骨髓活检中只有 10% 的 MC，并且淋巴结病进一步减少至最大直径 22 毫米。

　　今天，该患者仍在服用米哚妥林（Midostaurin） 100 mg bid，完全无症状并且对治疗具有良好耐受性。进行了人类白细胞抗原分型，但目前不考虑同种异体干细胞移植。在最后一次评估（2020 年 2 月）中，腹部淋巴结肿大和脾脏的最大直径分别为 1.5 和 13 厘米，血清类胰蛋白酶水平为 27 ng/ml，骨髓 MC 已稳定在全球细胞结构的 10%。

　　对于 SM 患者的临床管理，最相关的问题是患者是否患有或发展为晚期 SM，以及可以应用什么治疗。尽管风险相对较低，但 ISM 患者可能会进展为 ASM、SM-AHN 或 MCL。

　　在这里，我们报告了 ASM 中 SSM 病例的逐渐演变，其特征是肝肿大伴肝功能受损和腹水、脾肿大和腹部淋巴结肿大伴回肠移位。

　　根据目前的指南，ISM 治疗通常侧重于症状缓解。应建议所有患者避免任何可能引起 MC 激活的潜在诱因（食物、饮料、药物）。建议高危患者携带肾上腺素自注射器笔。治疗选择包括组胺 H1/H2 受体阻滞剂、色甘酸钠、白三烯抑制剂、外用药物、阿司匹林、酮替芬、奥马珠单抗、皮质类固醇和仅在严重/难治性病例中使用 MC 细胞减灭疗法。在我们的案例中，在阴燃阶段，患者接受了 H1-H2 组胺受体阻滞剂和色甘酸钠治疗瘙痒和腹泻，获得了良好的控制。

　　当诊断出侵袭性阶段时，考虑到疾病的负担和没有合并症，我们决定提供克拉屈滨的细胞减灭治疗。MC 减少治疗适用于晚期 SM，以防止进一步的器官损伤，延长生存期，但通常以显着副作用为代价。克拉屈滨是第一种用于缓解症状和快速消除 MC 的药物之一，在所有 SM 亚型中均显示出治疗活性，总体反应率 (ORR) 为 50-60%。骨髓抑制和淋巴细胞减少是最常见的不良事件。在我们的案例中，克拉屈滨耐受性良好，没有 3/4 级毒性。随着 KIT 靶向 TKI 的出现，细胞减灭疗法的使用有所下降。多激酶抑制剂midostaurin 目前被批准用于晚期SM 患者。在该人群中，它显示出 60% 的 ORR 和良好的耐受性，除了血液学毒性、恶心、呕吐和腹泻外，几乎没有报告的不良事件。

　　我们的患者在克拉屈滨一线治疗失败后接受了米哚妥林治疗。米哚妥林（Midostaurin）可显着改善器官肿大、肝功能和体重；此外，观察到 MC 负担和介质相关症状的显着减少，转化为患者生活质量的显着改善。这种治疗仍在进行中，经过近 2 年的治疗，可以获得并保持部分反应。

　　总之，肥大细胞增多症是一种罕见的疾病，具有复杂的生物学和不可预测的临床过程。MC 肿瘤的诊断和管理是一项新兴挑战，需要大量知识、多学科诊断方法和个性化治疗策略。微信扫描下方二维码了解更多：