来那替尼/奈拉替尼的临床疗效如何

　　来那替尼/奈拉替尼适用于谁？

　　在欧盟，来那替尼适用于对患有早期 HRc 阳性、HER2 过度表达/扩增的乳腺癌且距先前基于曲妥珠单抗的辅助治疗的时间不足 1 年的成人进行延长辅助治疗。

　　来那替尼/奈拉替尼的临床疗效如何？

　　大型 (n = 2840)、随机、双盲、多中心、安慰剂对照、3 期 ExteNET 试验评估了口服来那替尼作为扩展辅助治疗对已完成辅助治疗的早期 HER2 阳性乳腺癌患者的疗效曲妥珠单抗。该试验包括年龄 ≥ 18 岁（日本≥ 20 岁）的局部（随后在 60% 的原发肿瘤标本中集中确认）浸润性 HER2 阳性乳腺癌 1-3 期（后来修改为 2-3 期；图）的患者.2) 没有复发的证据。患者必须完成≤ 2 年的基于曲妥珠单抗的治疗（后来修改为 1 年）。在随机化之前，东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态评分为 0 或 1，器官功能正常，左心室射血分数 (LVEF) 在正常范围内。必须了解 HRc 状态（局部评估），并且建议患者同时接受 HRc 阳性疾病的辅助内分泌治疗。

　　患者接受来那替尼（每天一次 240 毫克）或安慰剂治疗 12 个月，除非出现疾病复发、新发乳腺癌、无法耐受的不良事件 (AE) 或撤销同意。根据 HRc 状态（阳性或阴性）、淋巴结状态（0、1-3 或 ≥ 4）和曲妥珠单抗辅助治疗方案（序贯或与化疗同时给药）对随机化进行分层。来那替尼和安慰剂组从最后一次曲妥珠单抗给药到随机分组的中位时间分别为 4.4 和 4.6 个月；2297 (80.9%) 名患者在开始研究治疗后 1 年内完成了曲妥珠单抗治疗。来那替尼组和安慰剂组在基线时的人口统计学和疾病特征大体相似。在基线时，两组患者的中位年龄为 52 岁；57% 有 HRc 阳性疾病（即 ER 和/或孕激素受体阳性）；分别有 32%、40% 和 9% 的患者患有 T1、T2 和≥T3 期肿瘤；62% 的患者既往接受曲妥珠单抗治疗与化疗同时给药，38% 的患者依次给药；24%、47% 和 30% 的患者分别有 0、3 和 ≥ 4 个阳性淋巴结。在 HRc 阳性疾病患者中。

　　主要终点是侵袭性无病生存期在意向治疗人群中进行评估。在第 2 年（截止日期 2014 年 7 月）进行主要疗效分析，在第 5 年（截止日期 2017 年 3 月）进行疗效结果的敏感性分析，并在发生 248 次事件后进行 OS 分析。由于大多数患者在随机化后 2 年完成了试验，因此延长随访需要患者的重新同意；2117 名患者再次同意收集 2 至 5 年的数据，以及超过 5 年的生存数据。

　　意向治疗人群

　　在完成辅助曲妥珠单抗治疗的早期 HER2 阳性乳腺癌女性中，与安慰剂相比，来那替尼/奈拉替尼治疗 12 个月显着降低了侵袭性疾病复发或死亡的风险。在2年（主要终点），并且在5年的随访，来那替尼在意向治疗人群受者侵入DFS比安慰剂接受者的显著更高的速率，对应于34在两个时间点，侵袭性疾病复发或死亡的风险相对降低 27%。来那替尼和安慰剂的 Kaplan-Meier 曲线在大约 3 个月时出现分离，并在整个 5 年随访期间保持。在第 2 年和第 5 年，来那替尼与安慰剂相比，包括原位导管癌在内的 DFS 也显着改善，但在这些时间点，来那替尼和安慰剂组在远处 DFS、远处复发时间或 CNS 复发累积发生率方面没有显着差异。总体生存数据尚不成熟。

　　来那替尼/奈拉替尼治疗后第 1 个月的健康相关生活质量 (HR-QOL) 略有恶化，这是根据乳腺癌治疗功能评估 (FACT-B) 总分和 EuroQol 从基线与安慰剂的调整后平均变化差异来评估的5 维 (EQ-5D) 视觉模拟量表评分，但这在临床上并不重要。在两个治疗组中，两个 HR-QOL 评分在第一个月后恢复到基线评分，组间差异变得不那么明显。

　　在第 2 年和第 5 年的亚组分析中，无论人口统计学和疾病特征如何，几乎所有亚组（n = 101-2297）都观察到了与意向治疗人群一致的侵入性 DFS 改善（HR < 1；p在5年时不显着的所有子组）相互作用。根据 HRc 状态分层的患者 2 年侵入性 DFS 的预先指定亚组分析表明，在 1631 名 HRc 阳性疾病患者中，来那替尼相对于安慰剂具有显着益处 [95% vs. 91%；风险比 (HR) 0.51；95% CI 0.33–0.77]，但不是在 1209 名 HRc 阴性患者中（92 对 92%；0.93；95% CI 0.60–1.43）。在根据来那替尼的时间分层的患者中，开始来那替尼≤ 1 年完成曲妥珠单抗辅助治疗的患者似乎比曲妥珠单抗后接受来那替尼/奈拉替尼 > 1 年的患者具有更大的治疗获益（HR 0.65；95% CI 0.47–0.89）（ HR 0.92; 95％CI 0.37-2.23），虽然结果由小数量的患者（有限ñ = 2297和532，分别地）。在 5 年随访时，来那替尼相对于安慰剂的显着侵入性 DFS 获益在 2 年时持续，无论是在 HRc 阳性疾病患者中（91 对 87%；HR 0.60；95% CI 0.43–0.83）和在接受曲妥珠单抗治疗后 ≤ 1 年的患者中（90% vs. 87%；HR 0.70；95% CI 0.54–0.90）。

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