来那替尼(Niratinib)的耐受性如何

　　来那替尼（Niratinib）的耐受性如何？

　　在完成辅助曲妥珠单抗治疗的早期 HER2 阳性乳腺癌患者的大型 ExteNET 试验中，来那替尼具有可接受的安全性。来那替尼最常见的任何级别或≥ 3 级治疗出现的 AE 是腹泻。值得注意的是，研究方案中没有规定抗腹泻预防措施，而是建议在症状出现后进行腹泻治疗。在来那替尼组中，其他 3 级或 4 级 AE 均发生在 < 4% 的患者中，非胃肠道事件在来那替尼和安慰剂接受者中的发生率通常相似。据报道，3% 的来那替尼和 7% 的安慰剂接受者出现 QT 延长，每组 1% 的患者的 LVEF 降低 ≥ 2 级。来那替尼组 2 例患者和安慰剂组 1 例患者发生间质性肺病，分别 1 例和 2 例患者发生肺纤维化，每组 1 例患者发生肺炎；每组 1% 的患者发生第二种癌症（良性、恶性和未特指的肿瘤，包括囊肿和息肉）。

　　肝功能检查异常，表明潜在的肝毒性病例，在来那替尼组中发生的频率几乎是安慰剂组的两倍（12% vs. 7%），主要是因为升高的 ALT（9% vs. 3%）、AST（7 vs. 3%） . 3%) 和血液碱性磷酸酶 (2 vs. 1%) 水平；在来那替尼和安慰剂组中，<2% 和 <1% 的患者发生 3 级或 4 级肝脏相关不良反应。因此，建议对接受来那替尼治疗的患者进行肝功能检查。

　　7% 的来那替尼和 6% 的安慰剂接受者发生严重的治疗紧急 AE，包括腹泻 [22 对 1 名患者]、呕吐 [12 对 1 名患者] 和脱水 [9 对 1 名患者(s)] 常被报道。治疗中出现的 AE 导致来那替尼和安慰剂组 31% 和 2% 的患者剂量减少，28% 和 5% 的患者停止治疗 。在为期 2 年的分析中，来那替尼组有 4 例死亡，安慰剂组有 3 例死亡与疾病进展无关，在治疗中断后报告，其中没有一个被认为与药物相关。在进行 5 年分析时，来那替尼和安慰剂组共发生 121 例死亡（数据被掩盖），其中 102 例死亡是由于疾病进展，19 例死亡是由于其他原因。对安全性数据库报告的研究药物最后一次给药后 28 天以上发生的未经请求的严重 AE 的审查显示，与安慰剂相比，来那替尼的长期毒性没有增加的证据，特别是有症状的心脏毒性或第二原发恶性肿瘤。

　　在曲妥珠单抗治疗结束后 ≤ 1 年内开始使用来那替尼的 HRc 阳性、HER2 阳性乳腺癌患者亚组中，来那替尼的安全性通常与总体安全性人群中的相似。来那替尼（Niratinib）常见的≥ 3 级治疗出现的 AE 包括腹泻（39% 对安慰剂 1%）、疲劳（2% 对 < 1%）和恶心（1% 对 < 1%）。治疗中出现的 AE 导致 31% 的来那替尼和 2% 的安慰剂接受者剂量减少，42% 和 11% 的剂量保持不变，以及分别有 6% 和 5% 的患者住院。

　　腹泻是 ExteNET 中与来那替尼（Niratinib）相关的主要毒性，导致 26% 的剂量减少（安慰剂接受者为 1%），住院率为 1%（与 < 1%），17% 的患者停止治疗（与 < 1%；中位数为 20 与241 天）来那替尼接受者在没有止泻预防措施的情况下。大多数来那替尼的 3 级腹泻事件是在治疗的第一个月（第 1 周期）期间报告的，中位发病时间为 8 天，中位累积持续时间为 5 天/患者，中位持续时间为 2 天/事件，支持在来那替尼治疗的早期使用预防性管理和止泻预防。在 1660 名接受来那替尼单药治疗但未使用洛哌丁胺预防的患者的汇总数据中，95% 的患者至少出现过一次腹泻，腹泻是停止治疗的最常见原因 (14%)；25% 的患者因腹泻需要减少剂量。在该分析中，38% 的来那替尼接受者发生了 3 级腹泻，0.2% 的患者发生了 4 级腹泻；2% 的患者因腹泻需要住院治疗。

　　为了管理来那替尼相关的腹泻，建议在来那替尼（Niratinib）的第一剂给药时开始预防腹泻，并在治疗的前 1-2 个月继续进行。也可能需要调整剂量或暂时停用来那替尼（Niratinib）以控制腹泻。

　　一项国际、开放标签、连续队列、2 期控制 (PUMA-NER-6201) 研究正在评估洛哌丁胺单独预防或与布地奈德（一种用于炎症性胃肠道疾病的局部作用皮质类固醇）或考来替泊联合预防的效果。一种胆汁酸螯合剂）治疗来那替尼相关性腹泻。该研究招募了患有 HER2 阳性 1-3c 期乳腺癌且已完成基于曲妥珠单抗的辅助治疗或因 AE 停止治疗且最后一剂曲妥珠单抗在入组前 > 2 周且≤ 1 年的成年人。所有患者在 28 天周期内接受 neratinib 240 mg/天，为期 1 年（13 个周期）；此外，患者接受了 1 或 2 个周期的洛哌丁胺预防性治疗，然后根据需要（初始剂量 4 mg，然后 6-12 mg/天；n = 137），洛哌丁胺加布地奈德（9 mg，每天一次，1 个周期；n = 64）或洛哌丁胺加考来替泊（2 g，每天两次，1 个周期；n = 120）。在进行中期分析时（截止日期为 2017 年 11 月），洛哌丁胺、布地奈德和考来替泊队列中来那替尼治疗的中位持续时间分别为 11.5、11.9 和 3.7 个月。主要终点是≥ 3 级腹泻的发生率。

　　在 CONTROL中接受来那替尼的患者中，伴随的抗腹泻治疗似乎可以减少腹泻的持续时间、发生率和严重程度。就≥ 3 级腹泻而言，相对于其他洛哌丁胺队列或作为历史对照的 ExteNET 试验，添加考来替泊的发生率降低幅度最大（考来替泊、布地奈德和洛哌丁胺队列中分别为 11%、27% 和 31%）与 ExteNET 中的 40%）。CONTROL 中的洛哌丁胺、洛哌丁胺 + 布地奈德和洛哌丁胺 + 考来替泊队列中 49%、59% 和 56% 的患者发生 1 级或 2 级腹泻，而 ExteNET 中为 55%；相应队列中 20%、14% 和 33% 的患者未报告腹泻，而 ExteNET 中为 5%。

　　CONTROL 中所有三个洛哌丁胺队列（洛哌丁胺、洛哌丁胺 + 布地奈德和洛哌丁胺 + 考来替泊）的任何级别腹泻的中位累积持续时间似乎更短（任何级别：14、24 和 16 天 vs. ExteNET 中的 59 天）和比例因腹泻而需要减少剂量（7、3、4 与 26%）或保持剂量（15、19 和 9 与 34%）的患者似乎低于 ExteNET 试验中的患者。在来那替尼治疗过程中，与 ExteNET 相比，CONTROL 研究队列的腹泻发生率和严重程度也有所降低。在 ExteNET 中，2 级和 3 级腹泻在第 1 周期（第 1 个月）期间发生率最高，并且在第 2-12 个月（慢性特征）期间仍在发生。相比之下，在 CONTROL 研究队列中，2 级或 3 级腹泻的发生率在第 1 周期（第 1 个月）和第 2-12 个月期间降低。微信扫描下方二维码了解更多：