肿瘤微环境和多吉美/索拉非尼耐药

　　在大多数情况下，多吉美/索拉非尼耐药的 HCC 细胞表现出显着的间充质表型和干细胞特征。在这种情况下，在存在或不存在基因突变的情况下，肿瘤细胞可能会响应索拉非尼或其他靶向药物而发生细胞命运转变。因此，了解耐药细胞状态的主要特征有助于发现克服耐药性的新疗法。需要注意的是，对于基因组以外的某些肿瘤细胞状态的代谢或微环境方面知之甚少。本综述主要关注基于 CSC 和 EMT 模型的获得性索拉非尼耐药的潜在机制，这些机制解释了肿瘤的异质性，并被认为是继发性索拉非尼耐药的主要原因。

　　肿瘤微环境（TME）和索拉非尼耐药

　　1.多吉美/索拉非尼诱导的缺氧 (SIH)

　　多吉美/索拉非尼治疗导致肿瘤血管数量减少和周细胞耗竭，随后缺氧引发 EMT 和索拉非尼耐药。SIH 促进 HIF-1α 和 HIF-2α 的核积累和稳定，并导致随后增强的血管生成和癌基因转录，使 HCC 细胞能够适应索拉非尼。此外，索拉非尼触发从 HIF-1α- 到 HIF-2α 依赖途径的转换，使这种适应更强且相当灵活。总的来说，HIF 家族在缺氧介导的索拉非尼耐药中起核心作用。从CSC的角度来看，SIH和HIF家族可以通过促进干性调控基因和干细胞标志物的表达，或通过下调AR的表达来增强HCC细胞的干性。正如我们之前所展示的，应用强效 HIF-2α 抑制剂或 AR 抑制剂可以显着提高索拉非尼在 HCC 中的疗效。响应索拉非尼的抗血管生成作用，已经认识到血液供应从依赖血管生成到血管共选择的显着转变。研究人员还确定了这些血管壁龛中 CSCs 的高度富集，以及外泌体通过交换生长和促血管生成因子在缺氧条件下介导的 CSCs 与血管壁龛之间的密切相互作用。然而，这种交流在促进索拉非尼耐药中的作用尚未得到确切阐明。

　　2.基质细胞浸润

　　某些抗肿瘤药物的杀伤作用可以在基质细胞的存在下呈现，这对于靶向药物比传统化疗药物更为明显。癌症相关成纤维细胞 (CAF)、肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 和肿瘤相关中性粒细胞 (TAN) 的浸润已被证明与索拉非尼敏感性相关。这些基质细胞对调节 HCC 细胞状态具有深远的影响。肝星状细胞（HSCs）可以通过产生细胞外成分、弥散性信号分子和激活信号来诱导索拉非尼耐药的HCC细胞的EMT过程。TAM 的分布显示出与渐进式 EMT 状态的一致性。这可能是由于 TAM 可以在接受索拉非尼的 HCC 样本中诱导 EMT 并增加干细胞特性，然而，TAM 与 HCC 细胞之间通讯的细节仍然很大程度上未知。

　　解释多吉美/索拉非尼如何促进基质细胞浸润的关键过程仍有待阐明。一些研究指出，SIH 可以以 HIF 依赖性方式增强 HCC 细胞中细胞因子和趋化因子如 IL-1β 和 CXCL5 的表达。这些因素吸引外周血中性粒细胞并教育它们成为 TAN，然后招募 TAM 和 T 调节 (Treg) 细胞，共同诱导肿瘤血管形成以在缺氧条件下存活。SIH 还促进免疫抑制，其特征是程序性死亡配体-1 (PD-L1) 的肿瘤内表达增加以及 Treg 细胞和 TAM 的积累。在这种情况下，SIH抵消了免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，导致肿瘤复发。

　　3.细胞外囊泡

　　耐药细胞受益于周围的药物敏感细胞对靶向药物的反应，由此来自药物敏感细胞的“分泌体”吸引耐药细胞并促进它们的生长。细胞外囊泡（EVs）可能是这些“分泌组”的主要部分，起源于基质细胞或肿瘤细胞。外泌体及其货物，如 miRNA，在体内和体外调节索拉非尼的敏感性。关于外泌体介导的多吉美/索拉非尼耐药机制的文献很少。最近的研究表明，缺氧和 HIF 家族增加了外泌体的产生和分泌，并诱导了外泌体货物的转录，尤其是 microRNAs (miRNAs) 和长链非编码 RNAs (lncRNAs)。大量的外泌体miRNA和lncRNA可以促进EMT并将间充质表型转移到受体肿瘤细胞。此外，如前所述，外泌体介导干细胞和血管壁龛之间以及 CAF 和间充质细胞之间的通讯。总的来说，我们假设外泌体可能通过促进 CSC 表型、EMT 或对缺氧条件的适应来介导索拉非尼耐药。微信扫描下方二维码了解更多：