阿西替尼/阿昔替尼再一二线的研究

　　阿西替尼（阿昔替尼）于 2012 年被美国和欧洲机构批准用于治疗先前一种全身治疗失败后的晚期 RCC。阿西替尼临床获益的证明基于一项 III 期、随机、开放标签、多中心研究，该研究将阿西替尼与索拉非尼相比，在先前全身性一线治疗方案失败后的晚期 RCC 患者中进行，其中包含以下一种或多种药物：舒尼替尼、贝伐单抗与干扰素-α、替西罗莫司或细胞因子。在这项多中心随机研究中，723 名患者被分配接受阿西替尼 (n=361) 或索拉非尼 (n=362)。阿西替尼的中位 PFS 为 6.7 个月，而索拉非尼为 4.7 个月（风险比 [HR] 0.665；95% CI 0.544–0.812；单侧P<0.0001)。然而，更新后的阿西替尼中位 OS 为 20.1 个月（95% CI 16.7-23.4），索拉非尼为 19.2 个月（17.5-22.3）（HR 0.969；95% CI 0.800-1.174；单侧P=0.3744）。重要的是，对于没有高血压或不良反应 2 级以上的患者，允许将阿昔替尼剂量增加至 7 mg，然后增加至 10 mg，每天两次，但不允许增加接受索拉非尼的患者的剂量。这种差异可以解释阿西替尼和索拉非尼以及索拉非尼与血浆监测之间的疗效差异，因此代表了阿西替尼的有效替代品。血浆监测有助于识别与索拉非尼暴露不足相关的疾病进展，并优化剂量以恢复疗效。从那时起，其他几种药物已被批准用于治疗 mRCC。帕唑帕尼已于 2013 年全面批准用于一线治疗，这为在一线治疗中使用帕唑帕尼或舒尼替尼提供了机会，并提出了在一线治疗和二线治疗中应首选哪种 TKI 的问题。迄今为止，只有帕唑帕尼和阿西替尼之间的间接比较是可用的，并指出了相似的反应率，但帕唑帕尼因不良事件而中断治疗的风险更高。几位作者评估了阿西替尼（阿昔替尼）在二线治疗中的安全性，尤其是在老年人群中。<75 岁或以上患者的不良事件发生率或反应率没有差异。其他作者报告了他们对阿西替尼的“患者真实体验”，并指出了其耐受性和可行性。

　　最近，另外两种药物已在 RCC 中获得批准。一项 III 期试验将 nivolumab 或依维莫司随机分配给 821 名预先治疗过的透明细胞 RCC 患者。纳武单抗的中位 OS 为 25.0 个月（95% CI 21.8 至不可估计 [NE]），依维莫司为 19.6 个月（95% CI 17.6-23.1）。纳武单抗与依维莫司相比的死亡 HR 为 0.73（98.5% CI 0.57–0.93；P= 0.002），导致美国食品和药物管理局 (FDA) 于 2015 年 11 月和欧洲药品管理局 (EMA) 批准2016 年 2 月。此外，另一项随机 III 期试验在 658 名预先治疗的透明细胞 RCC 患者中评估了卡博替尼优于依维莫司的疗效。卡博替尼的中位 OS 为 21.4 个月（95% CI 18.7 至 NE），依维莫司为 16.5 个月（95% CI 14.7–18.8）（HR 0.66；95% CI 0.53–0.83；P= 0.00026）。这些结果导致 FDA（2016 年 4 月）和 EMA（2016 年 9 月）再次批准。此外，一项包括 157 名透明细胞 mRCC 患者的随机 II 期试验报告了卡博替尼作为一线治疗的疗效优于舒尼替尼。卡博替尼的中位 PFS 为 8.2 个月（95% CI 6.2-8.8 个月），舒尼替尼为 5.6 个月（95% CI 3.4-8.1 个月）。与舒尼替尼相比，卡博替尼降低了 34% 的疾病进展或死亡率（进展或死亡的调整 HR 0.66；95% CI 0.46–0.95；单侧P=0.012）。欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 的二线治疗建议包括卡博替尼和纳武利尤单抗，这对阿西替尼在这种情况下的作用提出了质疑，并使阿西替尼和依维莫司之间的讨论过时了。

　　还在 mRCC 的一线治疗中将阿西替尼与索拉非尼进行了比较，显示中位 PFS（分别为 10.1 个月 [95% CI 7.2-12.1] 和 6.5 个月 [95% CI 4.7-8.3]）和 OS 均无显着差异（21.7 个月 [95% CI 18.0–31.7] 与 23.3 个月 [95% CI 18.1–33.2]）。作者得出结论，阿西替尼显示出具有可接受安全性的临床活性。但是，无法与任何其他一线治疗进行比较。目前，阿西替尼（阿昔替尼）未被批准用于一线治疗。

　　此外，阿西替尼（阿昔替尼）在新辅助治疗中进行了测试。2011 年至 2013 年进行的 II 期试验报告称，近一半的局部晚期透明细胞癌患者（N=24）在手术前接受治疗 12 周后出现部分缓解，导致 5 次部分肾切除术。与转移性环境中报告的相比，观察到的不良事件发生率更高，术后并发症水平可接受（n = 2）。到目前为止，还没有报告生存数据。另一项 II 期新辅助试验 (Axipan) 正在进行中，以评估阿西替尼在治疗 7-10 cm 肾肿瘤后实现部分肾切除术的疗效。其他药物在新辅助治疗中的类似试验也在进行中。阿西替尼在辅助治疗中的作用正在通过 ATLAS 试验进行评估，该试验在高风险透明细胞癌患者中进行。肾切除术后给予阿西替尼或安慰剂 3 年，首个结果应在 2017 年公布。迄今为止，两项试验报告了舒尼替尼作为辅助治疗的作用，但结果相互矛盾。ECOG-ACRIN E2805 随机分配 1,943 名患者接受舒尼替尼 (N=647)、索拉非尼 (N=649) 或安慰剂 (N=647)，为期 54 周。舒尼替尼组之间的中位无病生存期无显着差异（5.8 年 [四分位距 {IQR} 1.6-8.2] [HR 1.02；97.5% CI 0.85-1.23；P=0.8038)，索拉非尼 6.1 年 [IQR 1.7 至 NE] [HR 0.97;97.5% CI 0.80–1.17；P= 0.7184]，安慰剂为 6.6 年 [IQR 1.5–NE]）。相反，ASSURE 试验将 615 名局部区域、高风险透明细胞 RRC 患者随机分配接受舒尼替尼或安慰剂治疗，为期 1 年。作者报告了舒尼替尼组的中位无病生存期（6.8 年 [95% CI 5.8 至未达到]）和安慰剂组 5.6 年 [95% CI 3.8-6.6] [HR 0.76； 95% CI 0.59–0.98；P= 0.03])。总之，不推荐在辅助治疗中使用 TKI，我们期待其他试验的结果。

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