阿西替尼(Axitinib)治疗肾癌的药效学分析

　　肾细胞癌 (RCC) 是一种常见的癌症，占估计的男性癌症新病例的 5% 和估计的女性癌症新病例的 3%，2016 年美国估计有 14,240 人死亡。在局部阶段确诊时，RCC 可以通过治愈性手术进行治疗。当在转移阶段被诊断出来时，主动监测可能是转移惰性生长的一种选择，但在大多数需要全身治疗的情况下，疾病最终会进展。自 2005 年以来，批准的一线治疗包括靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs)。在一线环境中比较帕唑帕尼和舒尼替尼的 III 期试验中，接受帕唑帕尼的患者的中位无进展生存期 (PFS) 为 8.4 个月（95% 置信区间 [CI] 8.3-10.9），而接受帕唑帕尼的患者为 9.5 个月(95% CI 8.3–11.1) 用于接受舒尼替尼的患者。因此需要二线疗法，并且已经开发出针对哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 通路、VEGF 通路和最近的免疫检查点的治疗。阿西替尼（Axitinib）是一种 VEFGR 靶向药物，是这些获批的二线治疗药物之一。

　　阿西替尼（Axitinib）是一种口服第二代 TKI，其显着特征是其 VEGF 受体特异性。它是一种化学合成的吲唑衍生物，分子量为38,647 Da。阿西替尼（Axitinib）抑制 VEGFR1、VEGFR2 和 VEGFR3；但与多种 TKI 相反，阿西替尼对其他受体的活性较弱，例如 KIT 和血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)。axitinib 对 VEGF 家族受体的半数抑制浓度 (IC50) 比其他 TKI 低 10 倍，是一种有效的 VEGFR 抑制剂。在体外，抑制浓度约为 0.2 nmol/L，阿西替尼在各种血管生成细胞模型上选择性抑制 VEGF 受体活性和基于 VEGF 的细胞存活。阿西替尼的抑制浓度对 VEGFR1 为 0.1 nM，对 VEGFR2 为 0.2 nM，对 VEGFR3 为 0.1–0.3 nM，而抗 PDGFR 活性和抗 Kit 活性几乎弱 10 倍（IC50：PDGFRα为 5 nM，1.6 nM PDGFRβ 和 1.7 nM 试剂盒）。在体内，阿西替尼证实了其对小鼠血管生成和肿瘤生长的剂量依赖性抑制，包括在人类肿瘤的异种移植模型中：阿西替尼导致肿瘤脉管系统退化，内皮芽和开窗减少，血管密度降低。

　　口服，阿西替尼（Axitinib）被迅速吸收并在 4 小时后达到最大血浆浓度（中位T最大值为 2.5 至 4.1 小时）。关于生物利用度，禁食和进食状态之间没有临床显着差异，平均生物利用度为 58%。与隔夜禁食相比，与隔夜禁食相比，与中等热量餐一起给药可将阿西替尼的暴露量从 10% 降低，而与隔夜禁食相比，高脂肪餐会导致暴露量增加 19%。阿西替尼的吸收依赖于 pH 值，在酸性 pH 下吸收更高，但抗酸剂对阿西替尼曲线下面积的影响有限，因此在阿西替尼治疗期间不是禁忌症。在治疗剂量下，阿西替尼具有超过 99% 的高蛋白结合率，并优先与白蛋白结合。因此，必须特别注意低白蛋白血症患者。Axitinib 表观分布容积为 160 L。在稳态时，axitinib 药代动力学在 1–20 mg 剂量范围内近似线性。阿昔替尼主要在肝脏中通过 CYP3A4/5 代谢，在较小程度上通过 CYP1A2、2C19 和 UGT1A1 代谢，产生无药理学活性的代谢物。因此，当阿昔替尼与已知的 CYP3A4/5 诱导剂或抑制剂合用时应注意。然而，阿西替尼不被视为细胞色素诱导剂或抑制剂，而是外排转运蛋白 P-糖蛋白 (P-gp) 和肝有机阴离子转运多肽 (OATP1B1) 的底物。阿昔替尼已被证明在体外抑制外排转运蛋白 P-gp，但在治疗血浆浓度下不抑制。由于肝胆排泄，阿西替尼主要在粪便中消除，而阿西替尼肾排泄占<20%。未改变的阿西替尼仅在粪便中检测到，尿液中未检测到。在中度肝功能不全（Child-Pugh B）但轻度肝功能不全（Child-Pugh A）患者中观察到阿西替尼血浆浓度显着增加。在长期给药期间，阿西替尼的消除保持不变，无需考虑自诱导或自抑制。阿西替尼的半衰期比其他 TKI 短，从 2.5 到 6.1 小时不等，证明其每天两次的处方时间表是合理的。由于半衰期短，预计在 <3 天内达到稳态，并且在治疗中断后血浆浓度迅速下降。阿昔替尼 5 mg 每天两次给药后，稳态时的中位血浆浓度-时间曲线为 322 ng h/mL，观察到的中位最大血浆浓度为 28.5 ng/mL。与大多数 TKI 一样，阿西替尼显示出重要的药代动力学变异性。在 5 mg 每天两次标准剂量下，血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC) 的个体差异估计约为 80%。这种个体差异在静脉或口服给药后完全相同，表明代谢作用大于吸收作用。估计个体内变异约 20% 至 22% 。

　　阿西替尼（Axitinib）耐受性良好，具有 VEGFR-TKI 的预期不良事件。大多数情况下，这些不良事件可以通过剂量调整或中断和支持性护理来控制和逆转。根据 AXIS III 期试验，观察到的最常见不良事件是消化问题（主要是腹泻、恶心和厌食）、抗血管生成已知不良事件（如高血压）、疲劳和发音困难。它们发生在超过三分之一的接受治疗的人群中。血清样本的实验室检查显示，主要是肌酐升高、低钙血症、贫血和淋巴细胞减少。不寻常的不良事件很少见，主要是发音困难和血红蛋白升高。没有与阿昔替尼治疗相关的死亡。长期接触的有限数据显示了有利的毒性特征，大多数不良事件的发生率下降或稳定。在接受阿西替尼治疗超过 2 年的患者中，观察到蛋白尿、外周水肿、血肌酐升高、淀粉酶升高和心肌梗塞的不良事件发生率增加。这需要进一步监测，因为可能出现罕见的 VEGFR-TKI 类毒性。VEGFR-TKI 的心血管事件很常见，并且可能很严重。高血压在阿西替尼治疗期间很常见。这是 I 期研究中的第一个剂量限制性毒性，在 III 期 AXIS 试验中，40.4% 的治疗患者报告了高血压，其中 15.6% 为 3-4 级高血压。血压升高通常在治疗的第一个月内开始，有时在第一周内开始。与其他抗血管生成药物类似，应在开始使用阿昔替尼之前控制高血压，并在治疗期间（使用适当的抗高血压药物）谨慎监测和治疗，目标是血压 <140/90 mmHg，根据血管生成委员会召集的心血管毒性小组的规定国家癌症研究所研究药物指导委员会的工作组。对于其他 TKI，在开始治疗前和治疗期间应定期监测甲状腺功能，并在甲状腺功能减退的情况下补充。

　　微信扫描下方二维码了解更多：