英立达/阿西替尼的免疫抑制作用较小

　　多激酶抑制剂舒尼替尼、索拉非尼和阿西替尼（英立达）不仅对肿瘤生长和血管生成有影响，而且对免疫效应细胞的活性和功能也有影响。在这项研究中，对酪氨酸激酶抑制剂对 T 细胞的生长抑制特性和凋亡诱导潜力进行了比较分析。酪氨酸激酶抑制剂治疗导致 T 细胞增殖显着减少，并对细胞周期进程产生明显影响。尽管由不同的凋亡机制触发，但这至少部分与增强的凋亡诱导相关。与舒尼替尼和索拉非尼相比，阿西替尼不影响线粒体膜电位（Δψm) 但导致诱导或稳定的髓系白血病细胞分化蛋白 (Mcl-1)，导致 G2/M 细胞周期阶段的不可逆停滞和延迟细胞凋亡。此外，索拉非尼介导的免疫效应细胞抑制，特别是 CD8+T 细胞亚群的减少以及关键免疫细胞标志物的下调，例如趋化因子 CC 基序受体 7 (CCR7)、CD26、CD69、CD25在阿西替尼处理的免疫效应细胞中未观察到 和 CXCR3。因此，阿西替尼而不是索拉非尼似乎更适合在包括免疫疗法在内的癌症患者的复杂治疗方案中实施。

　　尽管之前已经报道了某些靶向药物如舒尼替尼和索拉非尼的免疫抑制活性，但关于最近美国食品和药物管理局批准的 TKI 阿西替尼（英立达）对免疫细胞的影响的信息很少。因此，目前的研究探索了由这些 TKI 诱导的人类免疫效应细胞中经常观察到的生长停滞的潜在分子机制。在新鲜分离的 PBMC、从 PBMC 分离的 T 细胞和 Jurkat 细胞中分析了它们对细胞增殖和细胞毒性的影响，后者用作功能测定的模型细胞系。所有三种测试的 TKI 都能够介导完全和剂量依赖性的 T 细胞增殖抑制。然而，仅使用舒尼替尼或索拉非尼治疗会导致细胞活力完全丧失。而暴露于阿西替尼对 CD3/CD28 刺激的 PBMC 的活力没有影响。此外，在 Jurkat 细胞中，用阿西替尼处理显示出双相活力曲线，表明第一阶段 (≤10μm) 可能会发挥阿西替尼的抗增殖作用但尚未产生毒性作用，导致诱导细胞周期停滞，如先前表皮生长因子受体抑制剂吉非替尼所示。

　　舒尼替尼、索拉非尼和阿西替尼（英立达）治疗晚期 RCC 的推荐口服剂量分别为 50 mg 每日一次（服用 4 周，停药 2 周）、400 mg 每日两次和 5 mg 每日两次。的患者的血清中的稳态药物浓度估计范围从0.06至0.1μ米为舒尼替尼，从15至20μ米为索拉非尼，和从约0.1到0.2μ米为阿西替尼。然而，在舒尼替尼或阿西替尼存在下抑制增殖的 IC50值分别比接受基于 TKI 治疗方案的患者的预期血浆水平高 30-60 倍和 3000 倍。因此，仅针对索拉非尼定义的 IC50值似乎在接受标准治疗剂量的患者血清中预期的索拉非尼浓度范围内，因此暗示长期治疗存在临床风险。

　　这些数据表明索拉非尼发挥主要的免疫抑制作用，这可能与索拉非尼联合免疫治疗的患者有关。相比之下，舒尼替尼的免疫学作用目前存在争议。舒尼替尼可用于扭转引起的Treg或髓源抑制细胞，并提高1型T细胞细胞因子应答。此外，在舒尼替尼治疗的小鼠中，CD4+和 CD8+T 细胞中负性共刺激分子 CTLA4 和 PD-1 的表达水平也显着降低，而在另一个小鼠模型中观察到舒尼替尼治疗后 T 细胞介导的免疫反应降低。

　　总之，与竞争对手舒尼替尼和索拉非尼相比，我们的结果首次显示了 TKI 阿西替尼（英立达）的许多独特特征。阿西替尼没有显着影响 T 细胞活力或 T 细胞凋亡的诱导，但强烈抑制 T 细胞增殖，这可能会影响肿瘤特异性 T 细胞的扩增。尽管有这一发现，但与舒尼替尼和索拉非尼相比，阿西替尼的免疫抑制作用较小。这得到了一份报告的支持，该报告描述了黑色素瘤小鼠模型中抑制细胞群（骨髓源性抑制细胞和 Tregs）的减少，该模型使用阿昔替尼加特定的基于肽的疫苗接种进行联合治疗。因此，阿西替尼可能更适合与其他治疗策略相结合，尤其是与免疫治疗相结合。微信扫描下方二维码了解更多：