大约 20% 的 RA 患者会发生类风湿性关节炎 (RA) 相关的间质性肺病 (RA-ILD)。SKG 小鼠在遗传上容易发展为自身免疫性关节炎，会发展出类似于人类细胞和纤维化非特异性间质性肺炎的肺间质性肺炎。尼达尼布（nintedanib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，已被批准用于治疗特发性肺纤维化，已被证明可以减少肺功能的下降。因此，我们研究了尼达尼布对腹腔注射酵母聚糖 (5 mg) 诱导的患有关节炎的雌性 SKG 小鼠肺纤维化和关节疾病发展的影响。尼达尼布 (60 mg·kg−1·day−1通过口服管饲法）在注射酵母聚糖后 5 或 10 周开始。用尼达尼布治疗 6 周后评估关节炎和肺纤维化结果指标。在 nintedanib 治疗的患有关节炎和肺部疾病的小鼠中观察到 6 周后，通过测量羟脯氨酸水平和胶原染色确定的肺胶原水平显着降低。根据关节评估和高分辨率 μ-CT，尼达尼布的早期干预显着减少了关节炎的发展。这项研究通过促进确定可能改善这两种疾病的治疗方法来影响 RA 和 ILD 领域。由于该模型复制了 RA-ILD 的特征，因此结果可能可以转化为人类疾病。
本研究的目的是在定义明确的 RA-ILD 小鼠模型中对尼达尼布（nintedanib）进行临床前评估，尼达尼布是一种被批准用于治疗 IPF 的抗纤维化疗法。纯合 SKG 小鼠在 ZAP70 的第二个 SH2 结构域中具有自发点突变，导致 T 细胞中的 ZAP70 功能低下。ZAP70 功能降低导致胸腺中正负 CD4+T 细胞选择受损，从而导致自身反应性 CD4+T 细胞逃逸到外周。在无特定病原体条件下的小鼠中，先天性 β-葡聚糖激动剂酵母聚糖的腹腔注射激活该途径，导致 RA-ILD 临床表型的发展。
当患有确诊肺病的小鼠从第 10周开始每天用尼达尼布（nintedanib）治疗 6 周时，第 16周的纤维化（通过肺羟脯氨酸水平测量）显着减少。然而，肺顺应性，测量为Cst, 没有因尼达尼布治疗而增加。羟脯氨酸水平降低与依从性无显着增加之间的这种不一致可能是由于多种因素造成的，包括由于模型系统的异质性或由于仍然存在的炎症，我们有能力检测尼达尼布治疗对肺部疾病的影响。有趣的是，虽然炎症细胞的总数保持不变，但某些亚群的比例发生了变化。BAL 中性粒细胞和淋巴细胞以及肺组织炎性巨噬细胞的数量在 nintedanib 治疗的小鼠中增加，表现出减少的纤维化。并非所有的炎症都是有害的，我们之前在博莱霉素诱导的纤维化模型中的工作表明某些类型的炎症可能是有益的。在这种情况下，外源性 TNFα 加速了博来霉素诱导的纤维化的消退，导致肺部 α-SMA 阳性（肌）成纤维细胞减少（未发表数据）。在尼达尼布治疗后的后期时间点观察到类似的结果，当时小鼠 BAL 液中 TNFα 水平显着升高与羟脯氨酸水平和 α-SMA 阳性（肌）成纤维细胞显着降低相关。本研究中对尼达尼布的反应是否与炎症的有益变化有关仍然未知，因为其他炎症分子和细胞因子，包括 IFN-γ、IL-4、KC 和 VCAM-1，在尼达尼布的肺中也增加了。处理过的动物。纤维化的减少与 M2/替代巨噬细胞表型的减少有关，并且我们已经证明，在系统性硬化症模型中，尼达尼布治疗减少了 M2 巨噬细胞的数量和表型。然而，由于巨噬细胞的节目表型鉴定被称为是一个复杂的过程，不仅限于简单的M1和M2的范例，如何尼达尼布变造巨噬细胞的表型进行更全面的评估可能会在未来的研究被担保。
总之，发现尼达尼布（nintedanib）在 RA-ILD 的 SKG 模型中具有不同的作用。早期疾病发展期间的治疗减轻了关节肿胀，但对肺功能或肺纤维化的发展没有明显影响。然而，在患有确诊疾病的小鼠中，尼达尼布减少了肺纤维化而不影响关节肿胀。因此，尼达尼布具有预防肺功能下降和减轻关节肿胀的潜力，可能为 RA-ILD 患者带来新的治疗益处。微信扫描下方二维码了解更多：
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