维加特/尼达尼布的临床药代动力学和药效学

　　尼达尼布（维加特）是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，被批准用于治疗特发性肺纤维化和腺癌肿瘤组织学晚期非小细胞癌患者。尼达尼布与血管内皮生长因子 (VEGF)、血小板衍生生长因子 (PDGF) 和成纤维细胞生长因子 (FGF) 的激酶结构域竞争性结合。对健康志愿者和晚期癌症患者的研究表明，尼达尼布具有与时间无关的药代动力学特征。尼达尼布的最大血浆浓度在口服给药后约 2-4 小时达到，此后至少呈双指数下降。在 50-450 mg 每天一次和 150-300 mg 每天两次的研究剂量范围内，尼达尼布暴露量的增加与剂量成正比。尼达尼布通过水解酯裂解代谢，导致游离酸部分的形成，随后被葡萄糖醛酸化并排泄到粪便中。少于 1% 的药物相关放射性在尿液中被消除。尼达尼布的终末消除半衰期约为 10-15 小时。每天两次重复给药后的积累可以忽略不计。性别和肾功能对尼达尼布的药代动力学没有影响，而种族、低体重、高龄和吸烟的影响在尼达尼布暴露的患者间变异范围内，不需要调整剂量。不推荐中度或重度肝功能损害患者使用尼达尼布，应密切监测轻度肝功能损害患者并相应调整剂量。尼达尼布发生药物相互作用的可能性很小，特别是与由细胞色素 P450 酶代谢的药物相互作用。与 P-糖蛋白转运蛋白的强效抑制剂或诱导剂同时治疗会影响尼达尼布的药代动力学。在研究剂量为 200 mg 每天两次时，尼达尼布没有致心律失常的潜力。

　　特发性肺纤维化 (IPF) 是一种慢性、进行性、纤维化形式的间质性肺病，原因不明，其特征是胶原蛋白沉积过多和紊乱，肺实质瘢痕形成，导致肺功能不可逆的丧失。虽然潜在的发病机制仍然难以捉摸，但多种生长因子和信号通路似乎参与了 IPF 的发病机制，为治疗干预提供了各种目标。

　　促纤维化生长因子的受体，例如血管内皮生长因子 (VEGF) 受体 (VEGFR)、血小板衍生生长因子 (PDGF) 受体 (PDGFR) 和成纤维细胞生长因子 (FGF) 受体 (FGFR) 家族的成员是必不可少的在肺成纤维细胞增殖和迁移和监管机构已经牵涉在IPF 发病机制。已经使用了各种 IPF 治疗方法，但直到最近都没有被证明有效或被批准用于临床。2014 年，两种具有多效作用机制的化合物吡非尼酮和尼达尼布在被证明可有效减缓 IPF 的进行性功能衰退和疾病进展后获得批准。

　　除了它们在纤维化中的作用外，VEGF、PDGF 和 FGF 及其各自的受体（VEGFR、PDGFR 和 FGFR）被认为在通过血管生成形成和维持肿瘤血管系统中发挥着重要作用，由此新的毛细血管从前现有血管，导致肿瘤生长、进展和转移。血管生成过程是复杂的，涉及多种促血管生成和抗血管生成途径。肿瘤血管生成中表征最好的促血管生成调节因子是 VEGF 信号通路，它由肿瘤细胞释放，作为对肿瘤生长过程中缺氧和营养缺乏的反应。通过FGF和PDGF途径代偿信令可以导致耐药性的发展，以治疗该单独的靶VEGF。

　　尼达尼布（维加特）是一种有效的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，可阻断多种受体的激酶活性，包括受体酪氨酸激酶 (RTK) VEGFR 1-3；PDGFR-α和-β；和 FGFR 1-3。通过竞争性和可逆性抑制 VEGFR、PDGFR 和 FGFR 的三磷酸腺苷 (ATP) 结合口袋，尼达尼布阻断对肺成纤维细胞的增殖、迁移和转化至关重要的细胞内信号通路，以及增殖和肿瘤组织中内皮细胞和血管周围细胞（周细胞和血管平滑肌细胞）的存活。

　　尼达尼布（维加特）还阻断几种非 RTKs (nRTKs) 的活性，包括 FLT-3（Fms 样酪氨酸蛋白激酶-3）、RET（ret 原癌基因）和 Src 家族成员，包括 Lck （淋巴细胞特异性酪氨酸蛋白激酶），林恩（酪氨酸蛋白激酶Lyn的）和Src（原癌基因酪氨酸蛋白激酶SRC）激酶。Src 家族激酶已被证明在肺纤维化的发病机制中发挥作用。微信扫描下方二维码了解更多：